[发明专利]氨基酮类的制备方法

说明书

本发明涉及用作中心肌肉松驰剂的氨基酮类的制备方法。本发明还与氨基酮类中间产物的制备方法有关。

更具体地说，本发明是关于制备具有下列结构式〔VI〕的化合物的方法：它是通过下列结构式〔I〕的化合物进行氧化得下列结构式〔IV〕的化合物然后由结构式〔IV〕的化合物形成结构式〔VI〕的化合物。其中取代基R，R₁，R₂，R₆，和R₇将在本文中定义。结构式为〔VI〕的化合物是一类可用作中心肌肉松驰剂的新化合物。

使用重金属如铬酸作为氧化剂从二元醇中制备酮是公知的，然而从生物学和其它观点出发此类重金属是有害的，所以在药物产品生产中最好不使用它们。

因此，已经提出了一些不使用重金属氧化剂的方法，包括使用次氯酸钠与相变催化剂结合的方法〔Lee，G.A.等人Tetrahedron Letters1641页(1976)〕和在酸性溶剂如醋酸存在条件下使用次氯酸钙的方法〔Nwavkwa，S.D.，等人Tetrahedron Letters，35页(1982)〕。然而这些氧化方法不可能从结构式为〔I〕的醇中制备得到结构式为〔IV〕的酮。

由酮更进一步制备氨基酮的方法也是公知的。它是将酮与多聚甲醛和胺基盐酸盐在有浓盐酸存在条件下在一种醇溶剂中反应而制得(日本专利申请，公开号119444/1988)。然而这种方法制备的氨基酮，其中胺的部分是以它的盐酸盐的形式存在的，因此需要用一种合适的碱性剂例如氨水或氢氧化钠水溶液对反应产物中和，才能使其转变为游离的氨基酮。因此，上述方法仍不能避免如生产成本高，生产步骤复杂等不便之处。

本发明完全克服了上述问题。

本发明的一个目的是提供一种由下列结构式〔IV〕表示的酮的制备方法：其中R是指R₃可以是卤原子，低级烷基，苯甲基，苯酰基，吡啶基，可以被一个或多个低级烷基取代的呋喃基，可以被一个或多个低级烷基取代噻吩基，可以被一个或多个卤素原子或低级烷氧基，低级烷基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲磺酰基氨基，乙酰基或低级烷氧基羰基取代的苯基，或萘基团，R₄和R₅各自表示苯基或低级烷基，W则代表一个氧或硫原子，R₁表示氢原子，或低级烷基，苯甲基，甲氧基，苯基，烯丙基，被一个或多个三氟甲基或低级烷氧基取代的低级烷基，或环丙基甲基，R₂是一个氢原子或低级烷基或R₁和R₂也可以连结一起形成一个脂环的五元或六元环。

本方法包括在有(ⅰ)下列结构式〔II〕表示的次卤酸盐和(ⅱ)下列结构式〔III〕表示的吡啶或它的一种酸加成盐存在的条件下使下列结构式〔I〕的醇反应

其中R，R₁和R₂的定义如上：

M(O—X)_n    〔II〕其中M是一种碱金属或碱土金属，X是一种卤原子，当M是碱金属时n为1，当M为碱土金属时n为2；其中Y和Z各自独立地表示一个氢原子或一个低级烷基。

本发明的另一目的提供一种制备具有优良中心肌肉松弛剂作用的化合物的方法，这种化合物即由下列结构式〔VI〕表示的一种氨基酮

其中R、R₁和R₂同上定义；R₆和R₇是低级烷基，它们可以是相同的也可以是不同的，或R₆和R₇还可以与邻接的氮原子连在一起形成有五至八元的环，该环可以有一个或多个支链。

本方法包括将下列结构式〔V〕表示的胺与由结构式〔IV〕表示的酮在甲醛水溶液存在条件下进行反应：其中R₆、R₇的定义同上。

以本发明的上述方法制备极其有用的中心肌肉松弛剂氨基酮类〔VI〕，在工业上是先进的。

这里作为起始原料的醇〔I〕可以用次卤酸盐〔II〕制备，由醇〔I〕到作为中间产物的结构式〔IV〕的酮的反应，可以在同一反应器内进行，而不必从反应混合物中将醇〔I〕分隔开。

本发明的上述方法可以结合在一起从醇〔I〕制备氨基酮〔VI〕。这可以通过下列反应式表示：