[发明专利]对于和涉及(S)-去甲氟苯氧丙胺的改进

说明书

本发明提供了新的结晶型的（S）-去甲氟苯氧丙胺盐酸化物。

在过去十年间，对于在单胺的吸收与多种疾病和病情之间的关系已有了认识和研究。例如氟苯氧丙胺（d1-N-甲基-3-[4-（三氟甲基）苯氧基]-3-苯基丙胺）的盐酸盐是一种选择性的血清素（5-羟色胺）吸收抑制物在美国市场上对用于治疗抑郁症的氟苯氧丙胺盐酸化物是以商标为PROZAC出售的，这种化合物在美国专利4，018，895、4194，009和4，314，081的许多叙述中是作为有能力的、有选择性的血清素吸收抑制物。

氟苯氧丙胺是两种对映异构体的外消旋体。已经发现它的各个对映体的生物活性和药理活性基本上是相同的;见Robertson等人载于J.Med.Chem.，31，1412（1988）和本文引用的参考文献。

去甲氟苯氧丙胺[3-（4-三氟甲基苯氧基）-3-苯基丙胺]是氟苯氧丙胺的一种代谢物而且已知它可阻滞一元胺特别是5-羟色胺的吸收。见美国专利4，313，896号。对于去甲氟苯氧丙胺则仅仅对其外消旋体进行过鉴定。由于这个化合物是氟苯氧丙胺的代谢物，据信在施用氟苯氧丙胺所见到的生物活性中这个化合物起了部分作用。由于氟苯氧丙胺的eudismic率即它的两个对映体的亲和率或活性率，大约是统一的，一般的想法会提示去甲氟苯氧丙胺的各个对映体会相似地具有相等的活性。令人惊奇的是，根据本发明现已发现，去甲氟苯氧丙胺的S-型对映体的活性基本上比它的R-型光学对映体的活性强。

用本专业技术员所知的许多方法中的任何方法可制备（S）-去甲氟苯氧丙胺，例如在美国专利4，313，896号中就提供了几种制备去甲氟苯氧丙胺的外消旋物的方法，再者，可用标准的方法将氟苯氧丙胺的外消旋物解析成它的S-型和R-型组分。特别是可将去甲氟苯氧丙胺与一种对映体的纯手性衍生作用试剂反应，在非对映体的衍生物的不同物理化学性质的基础上解析，然后转化成去甲氟苯氧丙胺的两个分离的对映异构体。完成这个衍生作用的特别好的方法是类似于在Robertson等人的文章[J.Med.Chem.，31，1412（1988）]所叙述的方法，其中将氟苯氧丙胺与一种光学活性型的异氰酸1-（1-萘基）乙酯作用以形成氟苯氧丙胺的尿素衍生物，通过高压液态色谱法可将去甲氟苯氧丙胺非对映体脲类的一种相似的混合物分离成单个的非对映体。另一方面，每一个非对映异构体可再水解成去甲氟苯氧丙胺的单个对映体。

制备（S）-去甲氟苯氧丙胺的较好方法与在Robertson等人的参考文献中标记的反应路线图Ⅰ相似，（S）-（-）-3-氯-1-苯基丙醇（Ⅱ）是可在市场上买到的或者可用3-氯苯基·乙基（甲）酮的手性还原作用来制备。可将化合物（Ⅱ）转化成（S）-3-氨基-1-苯基丙醇（Ⅲ）。虽然将氯化物中间物转化成氨基化合物的许多途径都是可用的，但较好的方法是将氯化物转化成可被转化成所需要的伯氨基中间物Ⅲ的N-取代邻苯二甲酰亚胺中间物。这一反应序列是一种Gabriel合成作用，其中将邻苯二甲酰亚胺的钾盐与（S）-（-）-3-氯-1-苯基丙醇反应，最好是在非活性溶剂如二甲基甲酰胺或者特别是二甲基亚砜的存在下，以制备（S）-3-邻苯二甲酰亚胺基-1-苯基丙醇中间物，该邻苯二甲酰亚胺基中间物可被水解，以提供所需的氨基中间物Ⅲ。但是，为了防止可能发生的中间物的外消旋化作用，较好是将邻苯二甲酰亚胺中间物在一种非活性溶剂如乙醇中用肼处理以提供所需的（S）-3-氨基-1-苯基丙醇中间物Ⅲ。然后将后面的化合物在二甲基乙酰胺或某些其他的非活性溶剂（较好是二甲基亚砜）中与氢化钠反应以产生醇盐，在用4-氯或4-氟-三氟甲苯处理下，导致一个轻易发生的亲核芳香取代作用，以制得（S）-去甲氟苯氧胺。

用还原剂如氢化双（2-甲氧乙氧基）铝钠在非活性溶剂如二甲氧基乙烷中处理从市场上买到的（R）-3-苯基环氧乙烷甲醇[（2R，3R）-（+）-3-苯基缩水甘油]以得到（S）-1-苯基-1，3-丙二醇，然后将此二醇中间物的伯醇基团转化成可用氨置换的好的离去基团，举例来说可在一种惰性溶剂中用非活性碱，例如在四氢呋喃或二氯甲烷中应用三乙胺来处理（S）-1-苯基-1，3-丙二醇。用一种磺酰氯如甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、或是优选的对溴苯磺酰氯处理则可得到相应的磺酸酯，如分别得到甲磺酰酯、甲苯磺酰酯、对氯苯磺酰酯、或对溴苯磺酰酯。当用氨例如溶于一种醇（如甲醇）中的气态氨，在压力下（如在60p.s.i.）处理这些磺酸酯的任何一个，可得到相应的胺磺酸盐，在用碱处理之下该磺酸盐可被转化成化合物Ⅲ。这一反应序列较好是用于大规模的制备。