[发明专利]尿素衍生物及其盐的制备方法

说明书

本发明涉及下面通式（Ⅰ）的尿素衍生物及其盐，它们作为治疗和预防各种特别是与动脉粥样硬化有关的疾病的药物是有益的。

（Ⅰ）

其中R¹表示含至少11个碳原子的稠合碳环基团;R²表示可任意选择地具有桥头的环烷基;R³表示可任意选择地被选自由卤素、低级烷基、氨基和单-或双-低级烷胺基组成的一组中的一个或一个以上取代基取代的苯基，或四氢萘基;A表示一个单键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基。本发明进一步涉及含化合物（Ⅰ）或其药学上可接受的盐的药物组合物以及制备化合物（Ⅰ）或其盐的方法。

众所周知，血管系统内胆固醇的积聚在各种疾病例如在冠心病中是一病因学因子。在这些疾病中，动脉硬化是动脉粥样硬化的一种形式，它是以脂类，特别是胆固醇酯类在中动脉和大动脉壁上沉积引起管壁增厚为特征。

最近已阐明，胆固醇酯的产生是由乙酰辅酶A胆固醇乙酰基转移酶（ACAT）所催化的，而胆固醇酯在动脉壁上的过量堆积与ACAT酶水平的增高有关。因此认为，如果ACAT酶被成功地抑制，胆固醇的酯化反应将会被延缓，由于胆固醇酯在动脉壁上的过量堆积而引起的动脉粥样化损害的发生和发展将被成功地预防。

另一方面，饮食中的胆固醇是以未酯化胆固醇的形式被吸收，在体内因ACAT的作用而被酯化，并以乳糜微粒的形式释放到血流中。因此，ACAT的抑制不但会抑制饮食中的胆固醇从肠道吸收，而且也抑制释放到肠中的胆固醇的再吸收。

英国专利A-2，113，684公开了一系列抗动脉粥样硬化剂，它们是某些具有抑制ACAT活性的取代的尿素和硫脲化合物。

欧洲专利A-0335375也公开了一系列抗高脂血和抗动脉粥样硬化剂，它们是某些具有抑制ACAT活性的取代的尿素化合物。

本发明的一个目的是提供上述通式（Ⅰ）的尿素衍生物及其盐。

本发明的另一个目的是提供生产通式（Ⅰ）的尿素衍生物及其盐的方法。

本发明的再一个目的是提供含通式（Ⅰ）的尿素衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

按照本发明的化合物是在结构上不同于上述已知化合物的，如在下文描述的比较药理学研究中已被完全证明的那样，具有比任何已知化合物显著优越的药理学活性。

按照本发明的化合物（Ⅰ）在结构上其特征在于尿素衍生物直接连接于一个带有或不带有亚烷基的插入基团的稠合碳环核。

关于通式（Ⅰ）的限定，在其它基团中间，“含至少11个碳原子的稠合碳环基”包括芴基

“可任意选择地有桥头的环烷基”为含有3-18个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十二烷基、环十三烷基、环十五烷基、金刚烷基、降冰片基等，更可取地包括含6、10个碳原子的环烷基。

关于“可任意选择地被选自由卤素、低级烷基、氨基和单或双低级烷胺基组成的一组中的一个或一个以上取代基取代的苯基”，取代基中的卤素可为氯、氟、溴或碘;低级烷基为含1-5个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基等;单或双低级烷胺基可为被1个或2个上述低级烷基取代的氨基。

在苯基上可存在一个或一个以上，不管相同还是不同的，卤素和低级烷基、氨基，和单或双低级烷胺基。

这样的取代苯基包括，在其它基团中间，2，4，6-三氟苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二乙基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三乙基苯基、4-丙基苯基、2，6-二异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-二甲胺基苯基等。

通式（Ⅰ）的化合物可形成盐，这样的盐也包括在本发明的范围内。在这样的盐中，有和无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐，也有和有机酸如甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸等的酸加成盐。

如上文所述，本发明也提供制备化合物（Ⅰ）及其盐的方法。一些代表性的方法描述如下。

方法1

在上面的反应式中，R¹、R²、R³和A为如上所限定的，X表示一卤原子，R⁴表示一苯基或低级烷基。