[发明专利]用于制备喹诺酮类抗生素的β-酮酯类化合物的方法

说明书

本发明涉及可用于制备喹诺酮类抗生素的β-酮酯类化合物的制备方法。

欧洲专利申请公开0215650公开了一些喹诺酮类抗生素，其中包括1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(1S：4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环〔2.2.1〕庚-2-基-4-氧-3-喹啉羧酸(英文俗名为danofloxacin，这是一种为用于家畜保健而开发的喹诺酮)和1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(1S：4S)-8-甲基-3，8-二氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基-4-氧-3-喹啉羧酸。

1989年8月16日提交的国际申请PCT/US89/03489公开了具有抗细菌活性的7-氮杂双环取代的喹诺酮羧酸。

欧洲专利申请89304697.9公开了具有下式的化合物作为制备喹诺酮类抗生素的中间体：其中R为C₁-C₄烷基，X为氟、氯或溴。这些化合物的制备方法是：使2-卤代-4，5-二氟苯乙酮(其中卤素为氟、氯或溴)与强碱反应，然后使生成的阴离子与氰基甲酸的C₁-C₄烷基酯反应。另一种可供选择的方法是，使2-卤代-4，5-二氟苯甲酰氯(其中卤素为氟、氯或溴)与丙二酸单(C₁-C₄)烷基酯的二锂盐反应。

P.Pollet和S.Gelen(Synthesis，142-143，1978)提到使丙二酸单乙酯与异丙基溴化镁反应，然后加入下式的酰氯：得到β-酮酯。Pollet和Gelen所使用的酰氯中，R¹为氢或甲基；R²为氢、甲基或-COOC₂H₅；R³为氢或甲基。

D.W.Brooks等人(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，18：72-74，1979)提到了如下的反应：其中R¹选自苯基、苯乙基、以及各种饱和和不饱和的直链烃基，R²为氢或甲基。

T.N.Salzmann等人(J.Am.Chem.Soc.，102：6161-6163，1980)提到了在室温下使具有下式的化合物与丙二酸单对硝基苄基酯的镁盐在四氢呋喃中反应，生成β-酮酯。其中R为咪唑基。

M.W.Rathke和P.J.Cowan(J.Org.Chem.，50：2622-2624，1985)提到了在氯化镁和吡啶或三乙胺存在下丙二酸二乙酯与酰氯的C-酰化反应。

J.Wemple(1989 International ChemicalCongress of Pacific Basic Societies)提到了用于制备6-氟喹啉类抗菌剂的下列反应：其中Ar为苯基；3，4-二氯苯基；2，4，5-三氟-3-氯苯基；五氟苯基；2，3，4，5-四氟-6-硝基苯基；或对甲氧基苯基。

本发明涉及一种制备下式化合物的方法：其中Q为C-H或N；R¹为C₁-C₄烷基、苄基或对硝基苄基；X和Y各自独立地选自氟和氯；该方法包括：使式III化合物与式〔M_pⁿ⁺〕〔V_n^p-〕化合物反应，其中Q为C-H或N；X和Y独立地选自氟和氯；Z为氟、氯、溴、1-咪唑基或取代的1-咪唑基，其中1-咪唑基被一个或两个彼此独立地选自C₁-C₄烷基(优选甲基)的取代基取代；M为碱土金属、Cu或Mn；n为2；V^p-(其中p为1或2)为式V(a)的阴离子或式V(b)的双阴离子；R¹为C₁-C₆烷基或对硝基苄基；其前提是，当Z为1-咪唑基或取代的1-咪唑基时，M为镁、铜或锰；当Z为氟或氯时，V^p-为式V(b)的双阴离子。

本发明还涉及下述式III化合物，其中Q为C-H；Z为1-咪唑基或取代的1-咪唑基，取代的1-咪唑基中1-咪唑基被一个或两个彼此独立地选自C₁-C₄烷基的取代基取代；X为氟或氯；Y为氟或氯。