[发明专利]2-取代的噻唑啉酮、唑啉酮和咪唑啉酮类的3，5-二叔丁基-4-羟基苯基亚甲基衍生物的制备方法

说明书

曾有人作为许多化合物的一部分而公开了2-取代的噻唑啉酮、噁唑啉酮和咪唑啉酮类的3，5-二叔丁基-4-羟基苯基衍生物。

例如，1988年5月25日提交的申请号为07/198，528的美国专利申请（现已放弃）;1989年4月10日提交的申请号为07/334，346的美国专利申请（现已放弃）和1989年7月5日提交的申请号为07/375，794的美国专利申请公开了包含3，5-二叔丁基-4-苯酚的噻唑啉酮、咪唑啉酮和噁唑啉酮类化合物。事实上，前述三篇专利申请的发明背景中的公开内容引用了其他公开内容，因此，在本申请中也将它们用作对比文献。但是，本发明化合物与这些公开内容的区别是在各噻唑啉酮、噁唑啉酮或咪唑啉酮环系的2-位含有取代基。

其他参考文献公开了在各种其他环（如：噻二唑、噁二唑或三唑）上含有本发明所述的2-取代基的化合物。参见：1988年11月29日提交的申请号为07/277，171的美国专利申请（现已放弃）和1989年10月30日提交的申请号为07/426，814的未决美国专利申请。但是，这些参考文献在以下两个方面均与本发明不同：即，杂芳环部分和处于杂芳环与3，5-二叔丁基-4-羟基苯基部分之间的取代基。本发明限于由亚甲基连接的环。

本发明涉及式Ⅰ新化合物及其药用碱或酸加成盐：

式中，M是甲基;

X是S、O、NH或N-低级烷基;

R₈是氢或甲基;

Y是

SCH₃，SOCH₃，SO₂CH₃，NR₁R₂，NHCN，，N（OR₆）R₄，N（OH）COR₅，NR₄W，（CH₂）_mCO₂R₄，S（CH₂）_mCO₂R₆，或NR₇COR₆

其中

Z是O、S、NH、NCN

W是CO₂R₇其中R₇在这里的定义是

（CH₂）_mCO₂H，（CH₂）_mOH，C（CH₂OH）₃，

n是1、2、3;

m是1至5;

R₁、R₂独立为H、低级烷基、芳烷基、或（CH₂）_nNR₆R₇;

R₃是H、烷基或芳基;

R₄是H或烷基;

R₅是烷基、芳基、或CF₃;

R₆是H或低级烷基;

R₇是低级烷基。

本发明还涉及制备前述定义的式Ⅰ化合物及其可药用碱或酸加成盐的方法，该方法包括：

（A）在醇性溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇中，于约24-100℃，使下式（Ⅰ）化合物与胺例如羟胺、N-甲基羟胺和N，N-二甲基乙胺缩合，式（Ⅰ）为：

式中X的定义如前所述;或

（B）在二噁烷中，在三乙胺存在下，于约0-50℃，使下式（Ⅰ）化合物与碘甲烷、碘代异丙烷或溴代乙酸反应，得到式中Y是SR（其中R是甲基、异丙基或CH₂CO₂H）的式Ⅰ化合物，式（Ⅰ）为：

式中X的定义如前所述;并且，如有必要，还包括：

（a）在例如前述的醇性溶剂中，在约24-100℃，使式（3）产物与下述胺缩合，例如：N-异丙基羟胺、N-环己基羟胺、甲氧基胺、含水甲胺、含水二甲胺、胍或氨基硫脲，式（3）为：

式中X的定义如前所述;或者

（b）在叔丁醇钾存在下，在前述醇性溶剂中，于约40-100℃，使式（3）化合物与氨基氰、甘氨酸、dl-丙氨酸、2-氰基乙酰胺缩合。