[发明专利]新型α-甘露糖苷酶和岩藻糖苷酶抑制剂

说明书

此为系列号为07/508,875的、1990年4月12日所提申请的部分继续申请。

苦马豆碱是从苦马豆属和大麻以及从丝核菌真菌和绿僵菌科种中分离的物质。据报导，其为强的α-甘露糖苷酶抑制剂，并可阻止糖蛋白合成(Colegate等人，Aust.J.Chem.32：2257-2264，1979)。最近，据报道苦马豆碱可阻碍从带肿瘤小鼠中得到的免疫抑制因子，如环磷酰胺和丝裂霉素C的免疫抑制活性。(Kino等人，J.Antibiotics，38(7)，926-935，1985)。同时，苦马豆碱抑制肺B16黑瘤细胞转移生长的作用也有报导，见Kino et al.，J.Antibiotics，38(7)，936-940，1985。这些结果建议应用苦马豆碱改善受到肿瘤或感染破坏了的免疫应答

据信，α-甘露糖苷酶抑制剂如苦马豆碱，由于其干扰糖蛋白形成的作用，具有免疫调节剂的功能，并且减少肿瘤转移，糖蛋白形成为复杂的细胞内过程，从其中早已形成的更加复杂的低聚糖中剪切下特定的糖。此干扰作用严重地影响到细胞壁的糖蛋白形成，继而影响到靶细胞和病毒膜的病毒受体，同时影响到细胞与其它物质的结合，因而防止或减少了病毒细胞融合及病毒膜的形成，从而起到抗病毒作用。同样，依靠肿瘤细胞结合于其它肿瘤细胞和其它物质进行的转移也受到干扰，从而起到抗转移作用。

α-岩藻糖苷酶为分解糖蛋白的溶菌酶，其在肝癌患者体内增加显著(Deugnier，Y.等人，Hepatology4：889-892，(1984))，测定病人血清中该酸的增高水平，为诊断该病提供了适用的指标，据报道，糖尿病，肝硬变和胃癌患者血清中α-岩藻糖苷酶活性水平升高显著(Reglero，A.等人，Clin.Chem.Acta 103：155-158，(1980))，给大鼠皮下注射用岩藻糖苷酶治疗的转移大鼠乳腺癌细胞时，仅20％细胞转移，而未治疗的细胞80％转移(Wright，L.C.等人，J.Cell Biochem.37：49-59(1988))。α-L-岩藻糖在抑制巨噬细胞移行过程中起主要作用，因此肿瘤中岩藻糖苷酶活性增高可说明一个可能的机理，即癌细胞直接干扰巨噬细胞的活化过程，因此促进了异形生长，因此α-岩藻糖苷酶的抑制为抗转移的适用的方法。

申请人发现了一类新的α-甘露糖苷酶和岩藻糖苷酶抑制剂，其可用作免疫调节剂和抗转移剂。

本发明涉及式I的新型的α-甘露糖苷酶和岩藻糖苷酶抑制剂其中R为一个或两个羟基取代的(C₁-C₆)烷基，糖基或式

-(-(CH₂)_n-Ar的基团，其中n为1到4的整数，

Ar为由一或两个下列基团：(C₁-C₄)烷基，(C₁-

C₄)烷氧基，F，Cl，Br，I，氨基，单(C₁-

C₄)烷基氨基，或二(C₁-C₄)烷基氨基，取代的苯

基，或其药用盐，其为α-甘露糖苷露糖苷酶和α-岩藻糖苷酶抑制剂，并做为免疫刺激剂和抗转移剂，适用于治疗某些病毒病。

一般的立体化学规律用来表示接于环上基团的相对空间取向，因此，从环上一点向外扩散的黑实线表示所接基团为β-构象，即基团在环平面之上，同时，虚线表示所接基团为α-构象，即基团在环平面之下，用普通直线(非扩散状或虚线)所接基团表示其空间取向可以是α-或β-。

本发明的(C₁-C₆)烷基可以是直链、支链或环形，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、及环己基。

那些用两个羟基取代的烷基中，两个羟基不接于用一个碳原子上，同时，羟基也不接在连有氨基氮原子的碳原子上。

本发明的糖基可以是单糖、二聚糖或三聚糖基团，糖基可以通过戊糖基或己糖环的外向环的或环碳原子接于氨基氮原子上，为各糖基形成各种可能的位置异构物，相似或不同的戊糖或己糖基可以通过配糖氧桥相连，其中桥氧原子接于戊糖或己糖的外向环的和/或桥环碳原子，由此形成糖基，同时，所有位置异构物也在本发明范围内。