[发明专利]3－吗啉代斯德酮亚胺的包合配合物的制备方法

说明书

本发明涉及3-吗啉代斯德酮亚胺(SIN-1)，其盐或其开环“A”型互变异构体(SIN-1A：N-亚硝基-N-吗啉代氨基乙腈)与环糊精衍生物形成的包合配合物，而且还涉及其制备方法以及含有这种物质作为活性成分的药物组合物。所说的开环“A”型物质具有重要的作用，对于NO(氧化氮)游离基的释放来说它的形成是主要的。

脉心导敏(N-乙氧羰基-3-吗啉代斯德酮亚胺，Molsindomin，SIN-10)是一种众所周知的抗心绞痛剂。治疗领域中它被广泛地用于治疗和预防心脏机能不全的患者处于心脏血管梗塞状态下的心绞痛症。脉心导敏的治疗作用可以基本上归结于它的第一个活性代谢物3-吗啉代斯德酮亚胺，这种物质主要是在肝脏中通过酶催化水解作用和脱羰羧酶的随后作用而产生的。因此，与脉心导敏相比，所说的SIN-1具有有利得多的治疗作用，也就是说其功效更快、更肯定。但是，其缺点是只能以静脉内注射剂形式加以使用。

斯德酮亚胺衍生物对光极为敏感。只要短时间被人工光或自然光辐照，它们就会迅速分解。光解作用期间，形成一些无药理活性但无害的分解产物，例如吗啉、氨、乙醇、二氧化碳等。有些专利试图通过加入不同的添加剂来使斯德酮亚胺衍生物光稳定化。(见欧洲专利说明书206219号和GFR专利说明书3346638号)。

所说的光敏性可以利用适当贮存在干燥状态下和溶液中的方法(贮存在黑纸包裹的密闭棕色瓶中)加以避免。一般情况下，可以说斯德酮亚胺衍生物对极限PH值敏感，并且迅速分解。脉心导敏经化学和代谢分解的最终产物是SINlC(氰基亚甲基氨基吗啉)一种非活性代谢物。当使用SIN1作为药物时，化学稳定性问题就出现在面前。此物质在中性水溶液中迅速分解，它对PH敏感，而且仅仅在强酸性介质(PH1-2)中稳定。PH大于2时，它迅速分解成非活性代谢物SIN-1C，这样就导致丧失治疗作用。所说的SIN-1→SIN1C转化作用，是碱催化了水解过程的结果，所说的过程与PH密切相关，例如当PH值为8、6、4和1-2时，要达到10％的分解量(SIN1C)分别需要53秒、15小时、67天和13年(见Chem.Pharm.Bull.，19/6，1079，1971)。SIN1在漫射光照射下贮存在稀水溶液中1-3天之后也分解。此分解作用在紫外光照射下能立即进行。最大吸收峰由291±1nm逐渐移到278±1nm，同时吸收量也连续增加，这种情况和文献中的数据吻合：SIN1的λmax＝291±1nm，比吸光系数A^1％＝520，而SIN1C的λ_max＝278±1nm，其摩尔吸光系数ε＝17000，A_1cm^1％＝1220。

口服SIN1无疗效，PH＝1～2时，人们推测SIN1处于有利于化学稳定性的强离子化状态下，从另一方面讲这种情况不利于Gl.道的吸收作用。在上面所提到事实的意义下，当SIN1从胃出发沿碱性更高的PH环境移动时，迅速转化成非活性的SIN1C代谢物。在低剂量下使用SIN1时有利于所说的这种转化过程，因为低浓度下(μg/ml浓度级)所说的水解作用更易进行。

市场上的SIN1是其盐酸盐形式，为了静脉注射使用以安瓿形式出售，其中含有2mg活性成分和40mg山梨糖醇的冻干粉末。使用之前，必须将安瓿中的成分溶解在1ml蒸馏水中。

本发明目的在于制备这样一种新型药剂，使用这种药剂可以分别阻止在中性水溶液和生理PH值下SIN1→SIN1C的转化作用。

据说靠环糊精的络合作用可以提高不同药剂对光、热以及酸性或碱性水解的稳定性(Szejtli，CyclodextrinTechnology，Kluwer，Dordrecht，1988，211-217页)。

在我们的研究中发现，环糊精本身能使由SIN1注射组合物制得的稀水溶液稳定化。

SIN1与环糊精之间的反应由下列试验得到证实：

由SIN1注射组合物制备了大约10μg/ml的水溶液，并且在搅拌下将20-40mg环糊精或其衍生物溶解在所说的溶液中。