[发明专利]牙科应用中的局部药物释放组合物

说明书

本发明涉及牙科应用中的局部药物释放组合物，它含有一种活性抗菌成份，尤其是对于本发明的局部药物释放组合物，通过混合某些具有抗菌活性的组分，如四环素或二甲胺四环素以及某些人体适应的聚合物来治疗牙周病，使其具有释放调节作用。

近来，制药工业中发展新药的主题已引起了人们的兴趣和关注，而经济开支和更完善的技术是必不可少的。为了妥善解决这个问题，一些制药商行已集中努力发展不同品种的组合物，以调节给药的释放过程，以期进一步加强含有活性组分药物的服用效果。

已经证实所述组合物在治疗某些疾病，如糖尿病、高血压和癌症时有极好的效果。

就牙科领域而言，人们建议采用通过保持氟化物浓度不变的方式来减少龋齿的释放调节方法，直到最近发展了通过使用聚合物而局部施用某些抗生素的方法。

局部给药方法中使用的某些抗生素是四环素、甲硝哒唑、洗必太和二甲胺四环素;使用的材料有空心丝、单片膜、或凝胶;使用的聚合物，已研究的有甲基丙烯酸乙酯、乙基纤维素、聚乙烯、EVA、聚氨基甲酸乙酯等[美国专利4764377，4175326，3923939]。

在我国国内，发明家们研究了与齿斑相关的免疫学和与它相应的抗菌素，以及治疗方法[Korea  Periodentology  Scientific  Journal  17（1），11（1987）;15（1），153（1985）]。特别是研究了抗菌素局部应用的一种将四环素包在疏水性凝胶中的方法[Korean  Microorganism  Society  Journal  21，503（1986）]。

然而，以上所提到方法的缺点是没有考虑药物本身的某些功效，药物延长功效的明显降低需要通过使用聚合物调整，以延长药物的释放时间。

由于牙周炎发生在特殊的解剖部位，如牙周袋，所以系统服用抗生素不能很好的渗透到损伤部位，而且会加大系统的副作用。因此，不同于以往的发明，本发明的目的在于提供新型的通过混合具有抗菌活性的活性组分（如四环素或二甲胺四环素）和某些对人体适宜的聚合物材料来治疗牙周疾病的局部药物释放组合物，从而使其对牙周炎发挥延长功效和局部缓释作用成为可能。而且，所述组合物起到了减少系统毒性、最大发挥治疗功效和尽可能经济用药的作用。

本发明参照附图作了如下进一步描述，其中：

图1涉及参照本发明组合物制备的聚合物载体（实施例4），其中图（a）代表初始的24小时二甲胺四环素从聚合物载体中释放的比率，图（b）代表随着时间的延长，二甲胺四环素的释放比率。

图2涉及两幅图，图（a）代表从本发明实施例5测得的初始的24小时内二甲胺四环素从聚己酸内酯薄膜中释放出来的比率，图（b）代表7天时间内含20%二甲胺四环素的聚己酸内酯薄膜的释放比率。

图3涉及四环素从参照本发明组合物制备的EVA聚合物载体（实施例8）上释放下来的比率图。

图4涉及二甲胺四环素从参照本发明组合物制备的EVA聚合物载体上（实施例13）释放下来的比率图。

本发明涉及含有一种活性组分如四环素或二甲胺四环素的局部药物释放组合物，它具有抗菌活性，其特征如下：

上文所述活性组分与聚合物组分包括聚（乙烯乙酸乙烯酯）（下文简称“EVA”），聚己酸内酯（下文简称“PCL”），和任何一种PCL与聚乙二醇（下文简称“PEG”）的混合物。所述聚合物成分用量占药物释放组合物中的20-30（重量）%。本发明还可以更具体地描述为：

本发明所述的局部药物释放组合物可制成适用的薄膜状或圆锥形式，其中含有活性组分如四环素或二甲胺四环素。同时薄膜或圆锥的厚度应为100-400μm，优选的是150-250μm。由于本发明中所述聚合物成分是作为药物载体和释放调节剂使用的，所以优选使用占所述EVA聚合物10-40（重量）%的乙酸乙烯酯，更优选的是15-35（重量）%。

如果所述EVA中乙酸乙烯酯含量为15（重量）%，则它几乎没有柔韧性;如果含量高于35（重量）%，则流动性太大。并且，本发明中PCL的分子量（“MW”）优选的是50000-100000，而PEG的分子量最好是2000-30000。

本发明所述PCL可以单独使用或使用PCL和PEG的混合物，后者优选的用量是重量比为5-7∶5-3;PCL和PEG的混合物可提高药物的释放速率。