[发明专利]协同治疗组合物及方法

说明书

本发明涉及对哺乳动物具有治疗作用如降低血压和治疗充血性心力衰竭的组合物和方法。更明确地说，本发明涉及至少包括两种选自下述治疗物的协同组合物，即选自高血压蛋白原酶抑制剂、血管紧张肽I转化酶抑制剂和血管紧张肽II拮抗剂，其中抑制剂和拮抗剂的用量要足以对哺乳动物产生协同治疗作用如降低血压和治疗充血性心力衰竭。此外，本发明还涉及对哺乳动物获得协同治疗作用如降低血压和治疗充血性心力衰竭的方法，该方法包括将至少两种选自高血压蛋白原酶抑制剂、血管紧张肽I转化酶抑制剂和血管紧张肽II拮抗剂的治疗物或者按任何顺序相继给药或者同时给药给所述哺乳动物，其用量应足以获得协同治疗效果。

抑制血压蛋白原酶和血管紧张肽原裂解作用的高血压蛋白原酶抑制剂的例子见美国专利4，814，342和4，895，834，有关部分本文引作参考文献。该高血压蛋白原酶抑制剂能用于降低哺乳动物的血压、治疗充血性心力衰竭以及获得其他治疗效果。

血管紧张肽I转化酶抑制剂的例子见美国专利4，046，889和4，374，829，有关部分本文引作参考文献。已知的血管紧张肽I转化酶抑制剂有巯甲丙脯酸、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)和雷米普利(ramipril)。该血管紧张肽I转化酶(ACE)抑制剂可用于降低哺乳动物的血压、治疗充血性心力衰竭以及达到其他治疗效果。

血管紧张肽II拮抗剂(AII拮抗剂)的例子见美国专利4，355，040、美国专利4，880，804、欧洲专利253310、欧洲专利323841和欧洲专利324377，有关部分本文引作参考文献。Dup753是已知的AII拮抗剂。该AII拮抗剂可用于降低哺乳动物的血压和治疗充血性心力衰竭。

一种高血压蛋白原酶抑制剂(已知为H77)的作用与一种ACE抑制剂(巯甲丙脯酸)的作用的对比研究已经有报道，见Tree，M．等人，“J．Hypertension”7：351-355(1989年)。该研究特别指出：由于获得了相似的效果，这说明高血压蛋白原酶抑制剂和ACE抑制剂降低血管紧张肽II的机理相同。ACE抑制剂MK-422和高血压蛋白原酶抑制剂的血液动力学作用的对比研究也有报道，在该研究中，各种效果相同，见Sweet，C．S．等人，“J．Cardiovasc．Pharmacol．”6：1067-1075(1984年)。高血压蛋白原酶抑制剂H77与ACE抑制剂巯甲丙脯酸的作用的对比研究还见Oldham，A．A．等人，“J．Cardiovasc．Pharmacol．”6：672-677(1984)年。该研究指出，在进行H77输液时，注射巯甲丙脯酸对降压可产生轻微的加强作用。

在本发明之前，还没有将高血压蛋白原酶抑制剂与ACE抑制剂同时使用达到协同降压效果或任何其他协同治疗效果(如使用一定量的高血压蛋白原酶抑制剂和ACE抑制剂达到治疗充血性心力衰竭效果)的报道。

此外，在本发明之前，还没有使用或打算将高血压蛋白原酶抑制剂与AII拮抗剂同时使用、ACE抑制剂与AII拮抗剂同时使用或高血压蛋白原酶抑制剂与ACE抑制剂和AII拮抗剂同时使用达到协同治疗效果(如协同降压效果或协同治疗充血性心力衰竭效果)的报道。

本发明涉及达到协同治疗效果(如按需要降低哺乳动物的血压和治疗哺乳动物的充血性心力衰竭)的方法和组合物。更明确地说，本发明涉及按需要降低血压的方法包括将至少两种选自高血压蛋白原酶抑制剂、血管紧张肽I转化酶抑制剂和血管紧张肽II拮抗剂的治疗物给药给哺乳动物。本发明还涉及可用于按需要给药给哺乳动物的含至少两种选自高血压蛋白原酶抑制剂、血管紧张肽I转化酶抑制剂和血管紧张肽II拮抗剂的治疗物的组合物。此外，本发明涉及治疗哺乳动物的充血性心力衰竭的方法，包括给药给所述哺乳动物一定量的至少两种选自高血压蛋白原酶抑制剂、血管紧张肽I转化酶抑制剂和血管紧张肽II拮抗剂的治疗物。

本文所用“协同”一词是指在本发明使用量下，用本发明的方法和组合物达到的效果大于分别使用相同剂量的上述抑制剂和拮抗剂所达到效果的总和。