[发明专利]制备含2-甲氧基甲基-青霉烯衍生物的药用组合物方法

说明书

本发明提供了一种制备如式（Ⅰ）所示的旋光纯的（5R，6S，1′R）构型的6-（1-羟乙基）-2-甲氧甲基-青霉烯-3-羧基衍生物及其可作药用的盐的方法，

其中R为酯化基或氢原子。

本发明还涉及制备还含有药学上适用的载体或稀释剂的药用组合物的方法，该组合物可以作为治疗人和哺乳动物感染的抗菌剂。

在本发明范围内，术语“旋光纯的”是指其可能的立体异构体混合物中至少含95%（5R，6S，1′R）构型的产物。术语“可作药用的盐”是指式（Ⅰ）化合物的羧基用有机或无机碱皂化形成的无毒的盐。还有术语“碱金属盐”和“碱土金属盐”，例如有：钠、钾、镁或钙盐，以及与氨或合适的有机胺形成的铵盐;有机胺有：低级烷基胺，例如三乙胺;羟基-低级烷基胺，例如2-羟基乙胺、双-（2-羟乙基）胺或三-（2-羟乙基）胺;羧酸的碱性脂肪族酯，例如4-氨基苯甲酸2-二乙氨基乙酯;低级亚烷基胺，例如1-乙基哌啶;环烷基胺，例如二环己胺;苄胺，例如N，N′-二苄基乙二胺、二苄胺或N-苄基-β-苯乙胺;或碱性氨基酸，例如精氨酸。式（Ⅰ）化合物特别好的可作药用的盐是钠盐、钾盐和精氨酸盐。

较好的前体药物酯是式（Ⅱ）表示的酯，

其中R是

a）酰氧甲基或1-（酰氧）乙基;

b）苯甲酰氧甲基或1-（苯甲酰氧）乙基，在环上未被取代或者被羟基、甲基化或乙酰化的羟基或者氨基取代;

c）烷氧羰氧甲基或1-（烷氧羰氧）乙基;

d）3-酞基;

e）在5位上未取代或取代有C₁～C₄烷基的2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基;

f）在5位上未取代或取代有C₁～C₄烷基的（2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基;

g）CH₂CO₂R′基，其中R′为C₁～C₄直链或带支链的烷基，或R′为苄基;

h）在4位未取代或取代有C₁～C₄烷基的2-氧代四氢呋喃-5-基。

上述a）中R定义中的术语“酰基”包括直链或带支链的C₂～C₁₀链烷酰基，或C₄～C₈环烷酰基。

式（Ⅰ）化合物最好的前体药物酯列于表1。

本发明方法的特征在于使式（Ⅲ）化合物环化，并且在需要时使生成的式（Ⅰ）化合物或其盐与式（Ⅴ）化合物反应，并且当P不是氢且R²不是R时，脱去P和R²保护基，并且如果需要，可以将生成的式（Ⅰ）化合物转变成它的盐，和/或将生成的式（Ⅰ）化合物的盐转变成游离的化合物，和/或将式（Ⅰ）化合物的盐转变成不同的盐。

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式Ⅲ中，P是氢，或者是羟基保护基;R²与上述式（Ⅱ）中定义的R相同，或者是羧基保护基;Y是氧或硫原子;A代表氧或PPh₃基团，

式Ⅴ中，R的定义同上，X为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。羟基最好的保护基P是三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、四氢吡喃基、烯丙氧羰基或对-硝基苄氧羰基。当R²为羧基保护基（R²不是R）时，R²最好为烯丙基、对-硝基苄基或对-甲氧苄基。

脱去上述保护基的条件本身是已知的。式（Ⅲ）化合物的环化是在惰性有机溶剂（最好为苯、甲苯或二噁烷）中，通过简单的加热回流或于接近回流温度下进行的，或者是在惰性有机溶剂（例如氯仿、苯、甲苯、二甲苯或二噁烷）中，与三甲基亚磷酸酯或三乙基亚磷酸酯进行反应。

式（Ⅰ）化合物或其盐与式（Ⅴ）化合物的反应是在惰性有机溶剂（最好为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜）中，于-10～+40℃（最好0～+25℃）下，在碱（例如碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶）存在与否随意的情况下进行。

中间体式（Ⅲ）可以用下列氮杂环丁酮前体通过已知的方法制得：