[发明专利]新型小檗烷衍生物以及含这类化合物的药剂和它们的制备方法

说明书

本发明涉及新型小檗烷衍生物，也涉及含这些化合物的药剂和它们的制备方法。

萝芙藤属植物科中，具有生理活性的生物碱-小檗烷，在许多方面比吲哚类显示出的更好的药理活性。小檗烷的α₂-受体阻断活性（例如，可参看ViZi，E，S，Toth，I.，Somogyi，G.T.，Szabo，L.Barsing，L.G.和Szdntay，cs₂J.of Med Chem医药化学杂志30，1355（1987）.欧洲专利EP No 202950）是特别有价值的。

本发明的目的是提供一类新型化合物，这类化合物比已知的α₂-肾上腺受体拮抗药物具有更好的选择性，因而能够成功地用于治疗。

在本发明试验研究过程中获得的式（Ⅰ）的外消旋和旋光新型13，14-二脱氢小烷衍生物，已被查明能够满足这一需要

式中：

R¹和R²一起代表亚甲二氧基和

R³代表有1-6个碳原子的直链或支链烷基

按照本发明的制备方法，式（Ⅰ）的新型13，14-二脱氢小檗烷衍生物，其中R¹，R²和R³与上述的相同-可用式（Ⅱ）的外消旋或旋光，14-羟基衍生物消去水来制备。

式中R¹、R²和R³都与上述相同

消去水可由已知的菲尔斯迈尔反应（德文汉译法）（V.Ismeier  reaction）来实现（参看L.Szabo  I.Toth，L.Toke，Cs.Szantay;“利比希”化学纪事（Liebigs  Ann  Chem  1971，642）。反应在二甲苯甲酰胺存在下。用亚硫酰氯作消去剂中进行。所得基质与生理学上可以接受的酸反应（例如，盐酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸）将其转变成盐，因为这些化合物更适合于生物制剂用。

式（Ⅱ）的原料化合物发表在欧洲专利EP  No.202  950中并可按专利中叙述的方法制得，在此援引以作参考。

按照本发明的新型化合物显示出α₂-肾上腺受体的拮抗活性，所以它们可在药剂中使用，按本发明可作活性成分，并可与其他已知的活性化合物随意混合使用。

按照本发明的药剂可用任何已知的方法制备，例如用式（Ⅰ）的化合物或它们的盐与已知的添加剂（例如稀释剂、溶剂、润滑剂、填充物等）任意混合，并将得到的混合物制成适于服用的形式，例如非肠道用药，口服药或直肠用药。作药剂可以是，例如药片、药丸、药液，悬浮药液，药粉，喷雾药都可以制备。

7，8-（亚甲二氧基）-13，14二脱氢别小檗烷-13-羧酸甲酯（化合物Ⅰa）是式（Ⅰ）化合物中优选选用的，与育亨宾相比，表现出很有效的α₂-肾上腺受体的拮抗活性。而且这种化合物不具有任何的α₁-肾上腺受体的阻断活性。

+电刺激鼠输精管，拜耳-1470拮抗药;

++鼠输精管，间脱氧肾上腺素兴奋剂

（参看Vizi，E.S.等;药理学和实验治疗学杂志（J.pharmacol.Exp.Ther）1986，288，701-706，Vizi，E.S.等：医药学杂志（J.Med.Chem）1987。

平均值±平均标准误差;括号中给出了实验号数;竞争

本发明通过下面的实施例作详细说明

实施例1

7，8-（亚甲二氧基）-13，14-二脱氢别小檗烷-13-羧酸甲酯（化合物Ⅰa），相当于式（Ⅰ）的化合物，式中

R₁，R₂＝OCH₂O，

R₃＝COOCH₃

C₁-H，C₁₂-H，C₁₇-H＝α

在2克（5.56毫摩尔）的7，8-（亚甲二氧基）-14-羟基的别小檗烷-13-羧酸甲酯和20毫升的二甲苯甲酰胺制成的溶液中，在0℃时加入4毫升的亚硫酰氯（溶于20毫升二甲基甲酰胺中），并在室温放置2天。然后将混合物倾注到100毫升冰水中，用浓NH₄OH使成碱性（到PH＝9）将析出的沉淀过滤、干燥、并用乙醚或甲醇重结晶。