[发明专利]ＷＳ７６２２Ａ单硫酸酯的二碱金属盐的制备方法

说明书

本发明涉及新的WS7622A单硫酸酯或二硫酸酯。

更具体地说，本发明涉及具有人白细胞弹性蛋白酶抑制活性的新的WS7622A单硫酸酯或二硫酸酯及其可药用盐、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及其使用方法。

本发明的发明人以前曾用在营养培养基中培养拒霉素链霉菌(Strep-tomyces resistomycificus)7622菌株的方法，制备出了在本发明中作为原料使用的WS7622A物质，并在许多国家提交了涉及该物质的专利申请(参见欧洲专利申请90104500.5)。拒霉素链霉菌7622已保藏在中国典型培养物保藏中心(中国武汉武汉大学校内)，登记号为CCTCC M90005(保藏日：1990年2月13日)。

但是，WS7622A物质不溶于水，所以本发明的发明人研究了如何提高WS7622A物质的水溶性，这样，通过使WS7622A物质硫酸化，他们成功地提高了WS7622A物质的水溶性。

本发明的WS7622A单硫酸酯或二硫酸酯及其可药用盐，可以通过使WS7622A物质或其盐硫酸化来制备。

作为原料的WS7622A物质是新化合物，具有下列物化性质。

WS7622A物质的物化性质：

外观：    无色棱晶

物质本性：酸性

颜色反应：阳性：硫酸铈、碘蒸气

          阴性：茚三酮、莫利施试剂

溶解性：  溶于甲醇、乙醇、正丁醇

          微溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯

          不溶于水、正己烷

薄层层析(TLC)：

氯仿-甲醇(5∶1；V/V)  Rf0.51

丙酮-甲醇(10∶1)        0.62

        (Kiesel gel 60 F254硅胶板，Merck)熔点  ：250-252℃(分解)旋光率：[α]_D²³+36°(C=1.0，甲醇)

        MeOH紫外光谱：λ           287nm(ε=3600)

        max

        MeOH-HCl

      λ           287nm

        max 

        MeOH-NaOH

     λ            298nm

        max分子式  ：C₄₇H₆₃N₉O₁₃元素分析：

计算值(C₄₇H₆₃N₉O₁₃·2H₂O):C 56.56,H 6.77,N 12.63％

实测值                   ：C 56.65,H 6.62,N 12.27％分子量：FAB-MS m/z 984(M+Na)⁺红外吸收光谱：  KBrν     3400,3300,3060,2980,2940,1735,1710,  max  1690,1670,1660,1640,1540,1520,1470,

   1380,1330,1300,1260,1220,1200,1160,

   1130,1090,1000,980,940,920cm^-11H核磁共振谱：       (400MHz,CD₃OD)δ

           7.22-7.09      (3H,m)

           6.88-6.77      (3H,m)

           6.74           (1H,s)

           6.46           (1H,s)

           5.46           (1H,m)

           5.18           (1H,s)

           4.85           (1H,s)

           4.77           (1H,m)

           4.65           (1H,m)