[发明专利]诺贝拉斯丁柠檬酸盐的制备方法

说明书

在US-4，888，426中，描述了并要求保护3-〔（5-甲基-2-呋喃基）甲基〕-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺，该化合物被用作制备抗过敏化合物的中间体。所述中间体的药理性质，特别是抗过敏活性及其组合物和应用描述在US-4，835，161中。与先有技术中已知碱和盐形式相比，本发明所要求保护的新的盐形式具有改进的物理化学稳定性。

本发明涉及新的可用式（Ⅰ）表示的3-〔（5-甲基-2-呋喃基）甲基〕-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺2-羟基-1，2，3-丙三酸盐（1∶1），

与式（Ⅰ）盐相应的游离碱通常被称为noberastine，因此，新的式（Ⅰ）盐形式在下文称为noberastine·柠檬酸盐（诺贝拉斯丁柠檬酸盐）。

所述游离碱及其二硝酸盐、二盐酸盐半水合物和（Z）-2-丁烯二酸盐（1∶2）在US-4，835，161中已有描述。遗憾的是，这些先有技术中已知的盐和碱的共同的缺点是，其物理化学稳定性都不是令人满意的。当将所述的先有技术中的已知盐和碱储存或配制时，观察到进行性分解现象，同时伴随着杂质的量和数目的增加。显然，在所要求的环境条件如光、热、湿度、酸度、碱度和氧下，该问题将更为严重。

Noberastine的游离碱是光敏性的，当光照时，发生显著降解。当将该黄色化合物在60%或90%的相对湿度下储存时，其颜色变成暗黄色，并吸水。结果，该化合物发生部分潮解，变成粘的固体物质。

二硝酸盐和二盐酸盐半水合物的缺点是在水介质中显著分解，因此不适用于一般制剂，特别是在基本上为液体组合物的情况下，二盐酸盐半水合物是收湿性的，它由浅黄色变成暗黄色，最后变成棕色。

（Z）-2-丁烯二酸盐（1∶2）或二马来酸盐既使在室温下也发生分解，光或高温显著地加速其降解。在本文中一个能说明问题的发现是，已证实不可能将这种盐的样品储存起来以供将来作为参考使用，因为它们必定会形成至少两种杂质。

从上述可以得出结论，先有技术中已知的盐和碱中没有一种适用于常规制剂或药物应用。

出人意料地，现已发现，通过使用noberastine的柠檬酸盐形式可以同时解决上述问题，或将其减少到可忽略的程度。这种新的盐是非光敏性的，在室温、高温、高相对湿度和水介质中，远比先有技术中已知盐和碱稳定。

Noberastine·柠檬酸盐通常可通过下列方法制备：将noberastine溶解在合适的溶剂中，加热所得溶液，加入足够量的柠檬酸，冷却反应混合物，然后，收集结晶物。这样得到的noberastine·柠檬酸盐可通过重结晶进一步精制。

这里所述的游离碱形式的noberastine，更具体地讲是用作制备柠檬酸盐的起始原料的noberastine，可方便地如在US-4，888，426中所述的那样制备。

这里所用的、与noberastine·柠檬酸盐的制备有关的术语“合适的溶剂”是指可溶解noberastine的任何低级链烷醇或酮类溶剂，包括含有1-6个碳原子的伯、仲和叔醇及其相应的酮。合适的低级链烷醇溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇等。合适的酮溶剂有丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、环己酮等。也可将两种或多种上述溶剂的混合物有效地用于noberastine·柠檬酸盐的制备中，还可以使用所述溶剂或其混合物与水形成的溶液。具体地讲，水的含量可高达所述溶液体积的大约25%-35%。优选地，所用溶剂是低级链烷醇，特别是甲醇或乙醇。最优选的溶剂是甲醇。