[发明专利]抗肿瘤组合物和治疗方法

说明书

根据美国癌症协会统计，1988年美国约有494，000人死于癌症。在美国，每5个死亡的人中，便有一个死于癌症。尽管化学疗法已成为治疗癌症的一个主要方法，但据文献（Horowitz  et  al.“Phase  Ⅱ  Testing  of  Melphalan  in  Children  with  Newly  Diagnosed  Rhabdomyosarcoma：A  Model  for  Anticancer  Drug  Developement”，Journal  ofClinical  Oncology，Vol.6，No.2，pp.308-314，1988）报道，近几年来可用于癌症化学疗法的新药的发展速度已经下降。因此，需要能有效抑制肿瘤生长的新药。

为具体应用的需要，新的化疗试剂应具有广谱活性、较大的治疗指数及化学稳定性和与其它试剂相容性。此外，最好新药有口服活性，以使开始的治疗和随后的维持治疗更为方便，并且使病人少受些外伤。

现在发现某些噻吩磺酰脲类在治疗实体肿瘤方面特别有用。这些化合物相对无毒并提供非常好的治疗指数。

据报道某些二芳基磺酰脲类是有活性的抗肿瘤试剂（这些报道如Harpar  et  al.，U.S.Patent4，845，128，Grindey  et  al.American  Association  of  Cancer  Research，Vol.27，pp.277，1986.和Houghton  et  al.，Cancer  Chemother  Pharmacol.，1989，25，84-88）。但在这些文献中都没有提到本申请的噻吩磺酰脲类或提到这些化合物可用作抗肿瘤剂。

某些噻吩磺酰脲类化合物已有报道。Shawali等人（Journal  of  Drug  Research  Egypt，Vol.5，No.1  pp.117，1973）报道了N-噻吩磺酰-N′-（4-氯苯）脲。Holland（Journal  of  Organic  Chemistry，Vol.26，pp.1662（1961））报道了几种噻吩磺酰脲化合物包括一些N′-（4-氟苯）化合物）的制备。McLamore的美国专利2，979，437（1961）公开了一些具有降血糖活性的芳基链烯磺酰脲。

所有这些文献都没有提及或公开本发明的噻吩磺酰脲类化合物的抗肿瘤活性。此外，也没有提及或公开本发明所要求的化合物。

本发明提供一种治疗哺乳类身上易感性（susceptible）肿瘤的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳类施用有效量的式Ⅰ化合物及其可药用盐

其中，X1和X2独立地为氢、囟素、三氟甲基或甲基，条件是X1和X2中至少有一个为氯、溴、氟或三氟甲基;

A为下式基团

其中：

Z为氧、氮或硫;

R1、R2、R3或R4独立地为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基。

在本发明的一个具体方案中，包括如下所限定的式Ⅰ化合物及其可药用盐，

其中：

X1和X2独立地为氢、囟素、甲基或三氟甲基，条件是X1和X2中至少有一个为氯、溴、氟或三氟甲基;A为下式基团，

其中：

Z为硫、氧或氮;

R1、R2、R3和R4独立地为氢、囟素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基，条件是当A为下式基团时

则R1、R2或R3中至少有一个是不为氢的取代基;

在本发明的另一个实施方案中，提供了一种通过向哺乳动物施用有效量的至少一种式Ⅰ化合物而治疗哺乳动物身上的易感性肿瘤的方法。

在本发明的再一个具体方案中，提供含有一种式Ⅰ化合物和一种适当的药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。这些制剂在治疗患有易感性肿瘤的哺乳动物方面特别有用。

本发明所用的术语“囟素”涉及氟、氯、溴和碘。术语“C1-C3烷基”涉及甲基、乙基、正丙基和异丙基。术语“C1-C3烷氧基”涉及甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。术语“C1-C3烷硫基”涉及甲硫基、乙硫基、丙硫基和异丙硫基。