[发明专利]制备福司可林的6-酰基,7-酰基和6,7-二酰基类似物及其中间体的方法

说明书

本发明涉及制备福司可林（forskolin）6-酰基，7-酰基，6，7-二酰基类似物及其衍生物和它们两者制药学上可接受的盐类的新颖方法，该类化合物可用作药物。本发明化合物由通式Ⅰ表示：

其中R₁和R₂既可相同也可不同。它们表示羟基，乙酸基，

基。

R₃表示氢或烷基，

n表示0至10的整数，

X表示氢，卤素，烷基或NR₄R₅基团

其中，

当R₄与R₅相同时，它们表示氢或烷基，当两者不同时，R₄表示氢且R₅表示烷基，芳基，芳烷基或取代的烷基;或者R₄和R₅与氮一起构成一个杂环，该杂环中可含有另一个杂原子如，N，S，O，或含有一个以上杂原子且可任意地在一个或多个位置上取代一如卤素，烷基，羟基，烷氧基，羧基，硝基，或氰基的取代基。

或基团-OCONR₆R₇，

其中R₆和R₇含义分别与上述R₄，R₅的相同;‘a’表示在碳原子C-5和C-6间的一条任意的附加键，当其存在时，以R表示氢且R₂具有与上述定义相同的含意为条件。

术语“烷基”表示直链或支链的含有1-6，最好是1-4个碳原子的烷烃如，甲基，乙基，异丙基，正丁基，叔丁基，或戊基，以甲基为佳。

术语“芳基”表示苯基，它可任意地在一个或多个位置上被基团如，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，羟基，卤素，最好是氯或氟，氰基，硝基，或三氟甲基所取代。

术语“芳烷基”表示苄基，其中苯基的定义同上。

术语“杂环”表示基团如，哌啶代，吗啉代，哌嗪代，吡咯烷代，或高哌啶代等基团，它们可被取代，较好地是被C₁-C₄烷基取代。

制药学上可接受的盐表示无机酸加成盐，如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸或磷酸盐，或有机酸加成盐，如甲酸，乙酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸或甲磺酸等的盐。

在本发明方法中，通式Ⅰ化合物较好地是从福司可林的1α，9α-O-异丙亚基衍生物来制备，且该衍生物用通式Ⅱ表示，其中R₁，R₂和“a”与上述定义中的含义相同。

制备式Ⅰ化合物的已知方法，包括那些将具有通式Ⅲ，其中“a”及R₁与前述定义中的含义相同的化合物上7-OH基团酰化的方法：

（a）直接地，不在1-OH或1-OH/9-OH位上用保护基而用繁琐的方法（ⅰ）将与式Ⅰ化合物一起得到的1-酰化异构产物分离开，或（ⅱ）选择性地将1-位上的酰基除去（专利号E.P.A.0193132，Indian  Patent  No.163242及Ger.Appl.No.P3535086.5，E.P.A.0222413，J.P.A.159638）

（b）用象叔丁基二甲基甲硅烷基或甲氧乙氧甲基等保护基将1-OH基进行保护，待式Ⅰ中所定义的酰基被引入到7-OH和/或6-OH基团上后，再除去保护基，（专利号E.P.0193132及E.P.0222413，Indian  Patent  No.164675及Ger.Appl.No.P.3623300.5，Indian  Patent  Appl.No.266/BOM/87及Ger.Appl.No.P3740625.6）

（c）将1-OH基团和9-OH基团一起用象羰基（c＝O），硫代羰基（c＝s），＝CNNRR′，等基团进行保护，待所定义的酰基被引入7-OH和/或6-OH基上后再除去1，9-保护基（专利号E.P0193132）。

先前工艺的所有方法均有缺点。那些在7-OH位上直接酰化的方法是受限制的，这是由于在游离1-OH基团存在时，进行7-OH基酰化的选择很低。

从1，6-二酰氧基，1，7-二酰氧基，或1，6，7三酰氧基衍生物中的1-酰氧基上除去酰基的那些方法也是受限制的，这是由于在6-酰氧基，7-酰氧基或6，7-二酰氧基存在时，在1-位上去酰化的选择性很低。