[发明专利]新的取代的哌啶及其制备方法和作为胆甾醇合成抑制剂的用途

说明书

本发明涉及一类新的取代的哌啶化合物，这类化合物能在哺乳动物和真菌中抑制胆甾醇的合成。

在美国及大多数西方国家，血管疾病因对大脑、肾、肢和其它重要器官的作用，所以是发病和死亡的主要起因。在这方面，对于动脉硬化、动脉粥样硬化和脂沉积症（均与胆甾醇有关）已经知道不少。具体地说，有证据证明，在高血清胆甾醇和动脉粥样硬化发生率及其并发症之间有着互补关系。近年来，人们对降低血清胆甾醇含量特别关注。但是，某些研究表明，既使节制饮食，在血浆胆甾醇中胆甾醇也仅降低10-15%。所以，已经知道，进一步降低血清胆甾醇将需要其它理疗措施，包括生理抑制体内胆甾醇的合成。

胆甾醇的酶催化生物合成是一个复杂的过程，要求总共25个反应步骤。反应途径可分为三步：（1）乙酸转化为甲瓦龙酸;（2）甲瓦龙酸转化为角鲨烯;和（3）角鲨烯转化为胆甾醇。在胆甾醇生物合成的最后一步，通过氧化反应，即由角鲨烯单氧化酶（亦称作角鲨烯环氧化酶）的催化反应，角鲨烯转化为角鲨烯2，3-环氧化物。然后，角鲨烯2，3-环氧化物环化成羊毛甾醇，即形成的第一种甾醇。

2，3-环氧角鲨烯环化为羊毛甾醇是动物中生物合成胆甾醇的关键反应。反应是由微粒体（microsomal）酶2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇-环化酶催化的〔见Taqlor，Frederick  k.，Kandustch，AndrewA.，Gaqen，Apurba  k.，Nelson  James  A.，Nelson，Sharon  S.，Phirwa，Seloka，和Spencer，Thomas  A.，著的“24，25-Epoxysterol  Metabolism  in  Cultured  Mammalian  Cells  and  Repression  of  3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA  Ruductase”，《生物化学杂志》，261，15039-15044（1986）〕。

另外，近来报道，某些化合物（如烯丙基胺）起着真菌角鲨烯环选化酶有效抑制的作用。在整个世界，发现了真菌感染（海藻糖）。只有一少部分结构类化合物目前能满足现代化学疗法的治疗需要，因此，开发出新的活性物质类具有很主要的治疗重要性〔见Stutz，Anton著的“Allylamine  Derivatives-A  New  Class  of  Active  Substonce  in  Antifungal  Chemotherapy”，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，26（1987）320-328〕本发明的化合物作为动物内角鲨烯环氧化酶抑制剂，据信通过抑制胆甾醇合成，能有效地治疗真菌感染。

本发明涉及以下通式A的化合物及其药用盐：

其中Y是-A-（Alk₁）-D-（Alk₂）-E-（Alk₃）-CH₃，

式中A是-CH₂-，;D和E分别相互无关地是-CH₂，，或一直键，条件是当D是选自基的部分时，E不能是选自相同基团的部分，当D是选自或部分时，E不能是选自相同基团的部分;而且，当A是-CH（CF₃）时，D和/或E不能是选自，基团的部分;（Alk₁），（Alk₂）和（Alk₃）分别相互无关地是含0-5个碳原子、选择取代有1～3个甲基的直链亚烷基部分，条件是（Alk₂）不能是有0个碳原子;或者，（Alk₁），（Alk₂）和（Alk₃）各相互无关地是含有2-6个碳原子的直链亚烷基部分、具有1～2个双键的直链烯基部分，且这些部分可选择取代有1～3个甲基;R₁是下式基团