[发明专利]联苯甲腈的制备方法

说明书

本发明涉及一种新方法，更具体地讲，本发明涉及一种制备一些联苯甲腈的新方法，该化合物可用作为例如制备某些已知的咪唑衍生物和某些新的喹啉衍生物的化学中间体，这些衍生物可抑制血管紧张肽Ⅱ（AⅡ）的作用，因此它们可用于治疗疾病如高血压或充血性心衰。本发明还包括一种制备所述新喹啉衍生物的新方法，并且也涉及新的联苯甲腈。

在欧洲专利申请公报NO.253310（下文称为EPA253310）中，描述了可用作为AⅡ抑制剂的取代的咪唑衍生物的制备方法。用于制备一些这类化合物的中间体包括具体的联苯甲腈。在EPA253310中描述了一种上述联苯甲腈，即，4′-甲基联苯-2-甲腈的制备方法。这是通过一种多步方法制得的，该多步方法需要形成4′-甲基联苯-2-羧酸，然后逐步将该羧酸基转化为活性官能团。在EPA253310中，起始酸是如下制得的，例如，采用乌尔曼偶联反应得到相应的酯，然后将其水解，或者将通过一个包括几步的方法制得的2-（4′-甲基联苯-2-基）-4，4-二甲基噁唑啉水解来制备。此外，在EPA324377中描述了通过4-甲基苯基氯化锌制备4′-甲基-6-氰基联苯-2-甲腈的方法。

我们现在已经发现一种用于制备4′-甲基联苯甲腈的方便和有效的替代方法。

按照本发明，提供了一种制备式Ⅰ（列在下文）的联苯甲腈的方法，其中L¹和L²彼此独立地选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基和硝基;该方法包括在一种合适的碱存在下以及在一种选自钯（O）、钯（Ⅱ）、镍（O）和镍（Ⅱ）催化剂的催化剂存在下;任选地在游离基引发剂存在下以及任选地在氯化锂存在下，使式Ⅱ（列在下文）的硼化合物与式Ⅲ（列在下文）的化合物反应;式Ⅲ中，L¹具有任何上述定义，而Q¹和Q²彼此独立地选自羟基、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基和苯基，后者可被C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤素取代;或者Q¹与Q²一起形成一个与所述硼原子连接的C_1-4亚烷二氧基基团，其中的一个亚甲基可任选地带有1或2个C_1-4烷基;或者Q¹和Q²与连接于它们的硼原子一起形成一个式Ⅱa的环硼氧烷环，其中L¹具有任何上述定义;式Ⅲ中，X¹是溴、碘或三氟甲磺酰氧基，而L²具有任何上述定义。

将意识到，通用术语例如“烷基”包括直链和支链（若碳数允许的话）烷基。然而，当给出一个具体的基团例如“丁基”时，它具体是指直链基团。还将意识到，式Ⅱ和Ⅱa中所用的字母B是硼的化学符号。

L¹或L²的合适基团包括例如，烷基：甲基和乙基;烷氧基：甲氧基和乙氧基;以及卤素：氟、氯、溴和碘。

Q¹或Q²的具体基团当它为烷基时是例如，C_1-4烷基如甲基、乙基、丙基或丁基;而当它为烷氧基时是例如，甲氧基或乙氧基。

当Q¹或Q²为苯基时，在其上的任选取代基的具体基团是例如，烷基：甲基或乙基;烷氧基;甲氧基或乙氧基;以及卤素：氟、氯、溴或碘。

当Q¹和Q²一起形成一个其中一个亚甲基可任选地带有1或2个烷基的亚烷二氧基时，Q¹和Q²的具体基团是例如，-OCH₂O-、-OCH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂CH₂O-或-OCH₂C（CH₂）₂CH₂O-。

Q¹和Q²的优选基团是例如，它们均为羟基或Q¹和Q²与连接它们的硼原子一起形成一个式Ⅱa的环硼氧烷环。

X¹的优选基团是例如，溴或碘，并且特别是当它在腈基团的邻位时更是如此。