[发明专利]二苯甲基哌嗪衍生物的制备方法无效

专利信息
申请号: 91105588.6 申请日: 1991-07-10
公开(公告)号: CN1037840C 公开(公告)日: 1998-03-25
发明(设计)人: 金子升;武石询;大泽立志;秋元功司;太田英男;中岛达雄 申请(专利权)人: 金子升
主分类号: C07D211/52 分类号: C07D211/52;C07D217/04;A61K31/495
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 谭明胜
地址: 日本*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 苯甲基 衍生物 制备 方法
【说明书】:

本发明涉及二苯基甲基哌嗪的衍生物,这些衍生物具有抑制心肌过度收缩的效果,并能保护心肌以免坏死。

近来,随着人口年龄的增长,心脏疾病在增加,尤其是高血压、心绞痛和心肌梗塞呈现逐年增加的趋势。特别是心肌梗塞,发病突然,并且由该病引起的死亡率极高。致于发病根源,过去认为作为心脏营养血管的冠状动脉被血栓或冠状痉挛所阻塞,因而就呈现出发病症状。但是,作为自毁理论中关于心肌梗塞的新机理,Kaneko等人在最近的演讲中指出,心肌梗塞病人的心肌具有两种坏死形式,静细胞死亡(SD)和动细胞死亡(KD),而且导致人类心肌梗塞的细胞死亡主要是KD(Journal of Tokyo Women′sMedical College,52,1443,1982)。而且,Kaneko等人披露出他们使用兔子和一些呈现症状的钙对抗剂抑制剂制做了由KD引起的心肌梗塞模型(参考日本专利申请公开61-40651)。根据Langendorff的方法,使用从大鼠中摘出的心脏,他们最近还成功地制做出在活体外体系由KD引起的心肌梗塞模型;通过使用该模型,他们发现一些钙对抗剂具有类似于活体内体系的KD抑制作用。但是,某些上述的钙对抗剂具有强的心肌抑制作用,因此需要开发出具有弱的心肌抑制作用和强的抑制心肌坏死作用的化合物。

本发明的目的是提供具有上述KD抑制作用并且不伴随有心肌抑制作用的化合物,以及提供用于预防或治疗急性心肌梗塞的含该种化合物的药物。

通过带有指定取代基的二苯基甲基哌嗪衍生物和其药学上可接受的盐来达到上述目的。

就是说,根据本发明的化合物是指具有下列结构〔I〕的二苯基甲基哌嗪衍生物:其中R代表或或其药学上可接受的盐。

而且,根据本发明的用于预防或治疗急性心肌梗塞的药物含有一种或多种作为有效成份的具有上述结构式〔I〕的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明的化合物对心肌坏死具有强的抑制作用,而不伴随有抑制心肌的作用。因此,就使为预防或治疗急性心肌梗塞提供良好的药物成为可能。

(二苯基甲基哌嗪衍生物)

正如上面指出的那样,本发明的二苯基甲基哌嗪衍生物具有下列结构式〔I〕:其中R代表或

而且,结构式〔I〕的化合物具有碱性氮原子,因此就有可能在此部位形成酸加成盐。当然,形成酸加成盐的酸应该选自药学上可接受的酸。因此,结构式〔I〕化合物的药学上可接受的盐也包括在本发明的化合物范围内。例如,这些盐可包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐等以及有机酸盐如柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐等。

(二苯基甲基哌嗪衍生物的制备)

结构式〔I〕的化合物可根据几种方法制备,例如通过下列方法A)或B)的反应路线,假如反应式中的R同结构式〔I〕中的定义。

方法A):该方法解释如下。环氧化物物质(a)与胺(b):或在邻二氯苯中加热回流1-4小时得到结构式〔I〕的化合物。产物可根据常用方法进行分离和纯化。

结构式(a)的起始原料可根据与制备环氧化物化合物有关的常用方法制备。

主要是在下面的实施例中详细描述制备结构式(a)的物质的典型方法。基本反应如下。方法B):该方法解释如下。

在该方法中,环氧化物物质(d)与二苯基甲基哌嗪(c)在邻二氯苯中加热回流1-4小时得到结构式〔I〕的化合物。产物可根据常用方法纯化。

结构式(d)的起始原料可按方法A)中制备结构式(a)的同样方式合成。

按照常用的方法,可将这样得到的二苯基甲基哌嗪转化成上面提到的几种盐的形式。

(本发明的化合物/药物在预防或治疗急性心肌梗塞上的应用)

本发明结构式〔I〕的二苯基甲基哌嗪衍生物和其药学上可接受的盐具有抑制KD的作用,并能用作治疗心脏疾病的药物。具体地说,该衍生物用作对抗心肌梗塞的药物,尤其是用作预防或治疗急性心肌梗塞的药物或用作心肌坏死的抑制剂。

根据本发明的预防或治疗急性心肌梗塞的药物含有作为活性成份的-种或多种结构式〔I〕的化合物或其药学上可接受的盐。

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