[发明专利]制备6-酰基-7-脱乙酰福斯考灵衍生物的新方法

说明书

本发明涉及制备一种预计可用作药物的6-酰基-7-脱乙酰福斯考灵（forskolin）衍生物的新方法。

在现有技术中，包括将7-酰基-7-脱乙酰福斯考灵衍生物在室温条件下与氢氧化钠在质子溶剂中进行反应，从而使7-酰基重排到6位上以制备6-酰基-7-脱乙酰福斯考灵衍生物的方法早已为人们所共知（例如，日本专利申请公开NO.63-10783）。

然而，上述方法不适合大规模的合成方法，在此种情况下，会产生由于起始化合物水解而形成的副产物，7-脱乙酰福斯考灵衍生物，它将会降低主要产物的产率，并且使提纯步骤变得更为复杂，因为这种副产物只有用色层分离法才能被除去。

至今，经过大量研究，本发明者发现可仅仅用诸如甲基锂或类似的强碱在疏质子溶剂中对如下结构式（Ⅱ）表示的7-酰基-7-脱乙酰福斯考灵衍生物进行作用：

（其中R¹表示任意地酯化，醚化或硅烷化的羟基，R²表示酰基，R³表示含2-3个碳原子的烃基），使7-酰基重排到6位上，在不形成水解产物的情况下，获得重排产物，即由如下结构式（Ⅰ）表示的6-酰基-7-脱乙酰福斯考灵衍生物：

（其中R¹、R²和R³如上文定义）。此外，还发现本发明的方法得到高产率的重排产物，即使当R²是如苯甲酰基和类似的一些立体大基团时也如此，本发明就是基于上述发现完成的。

在上述通式（Ⅰ）和（Ⅱ）中，R¹是任意酯化、醚化或硅烷化的羟基，例如，它包括羟基，酰氧基，例如，甲酰氧基、乙酰氧基、内酰氧基、丁酰氧基、苯酰氧基、4-甲氧基苯酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基、哌啶子基乙酰氧基、二乙基氨基乙酰氧基、吗啉代乙酰氧基、（4-羟基哌啶子基）乙酰氧基、二丙基氨基乙酰氧基、2-乙基氨基丙酰氧基、硫代吗啉代乙酰氧基、2-吗啉代丙酰氧基、异丙基氨基乙酰氧基、2-二甲基氨基丙酰氧基、t-丁基氨基乙酰氧基、3-二甲基氨基丙酰氧基、（4-甲基哌嗪）乙酰氧基、2-二甲基氨基丁酰氧基、3-二甲基氨基丁酰氧基、4-二甲基氨基丁酰氧基、乙醇酰氧基、2，3-二羟基丙酰氧基、硫代乙醇酰氧基、半丁二酰氧基、半戊二酰氧基、甘氨酰氧基、2-氨基丙酰氧基、3-氨基丙酰氧基、2-甲基氨基丁酰氧基、烟酰氧基、糠酰氧基、组氨酰氧基、赖氨酰氧基及其类似物;甲硅烷氧基;例如，三甲基甲硅烷氧基、t-丁基二苯基甲硅烷氧基、t-丁基二甲基甲硅烷氧基及其类似物;取代的烷氧基团，例如，2-甲氧基乙氧基甲氧基、甲氧基、甲硫基甲氧基、甲氧基甲氧基、苄氧基及其类似物;取代的烷氧基碳酰氧基，如，苄氧基碳酰氧基、t-丁氧基碳酰氧基及其类似物。