[发明专利]雷公藤内酯酮的合成方法

说明书

本发明涉及雷公藤内酯酮的合成方法。

现有技术中已知，从雷公藤植物[TripterygiumWilfordii  Hook.f.]中分离得到的雷公藤酮（triptanide）的分离方法和化学结构已在《The  Jounnal  of  America  Chemical  Science》1972，94（20）：7194上发表。后来报告了该化合物具有较强的雄性抗生育活性，具有发展为男性抗生育药物的可能性（《中国医学科学院学报》1991.6）。由于雷公藤中的该化合物含量很低，用以前报道的从植物中提取雷公藤内酯酮方法，得率非常低微，难以满足应用的需要。因此有必要寻找新的雷公藤内酯酮的来源的合成方法。

本发明的目的是提供雷公藤内酯酮的合成方法。以雷公藤中含量较高的雷公藤内酯醇（triptolide）为原料，进行氧化，最后获得雷公藤内酯酮。

其合成方法如下：取雷公藤内酯醇若干，以有机溶剂溶解后，在辅助试剂的存在下，加入一定量的氧化剂，在反应后，经有机溶剂稀释，以NaOH，HCl或/和饱和NaHCO₃及水洗涤后，以无水Na₂SO₄干燥后浓缩，再用有机溶剂重结晶或硅胶柱层析分离，得雷公藤内酯酮。上述合成反应式为：

以上所说的有机溶剂主要是指乙醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚等。氧化剂主要是指三氧化铬、重铬酸钾、重铬酸钠、吡啶-三氧化铬络合物等。辅助试剂主要是指硫酸、盐酸、吡啶、乙酸钠等。一般地说，溶液中只要存在氧化剂，就可以发生上述反应，但只有氧化剂的克分子数达到雷公藤内醇醇克分子数的0.5倍以上时，雷公藤内酯酮的得率才有实用意义。较好的比例为：雷公藤内酯醇与重铬酸钾的克分子比是1∶1～6，与三氧化铬的克分子比是1∶2～9，与硫酸的克分子比为1∶1～4，与盐酸的克分子比为1∶1～2，与吡啶的克分子比为1∶1～12。当温度为15℃～60℃时，得率为50%～92%。

雷公藤内酯酮的理化数据如下：

mp：250～252℃;∪u｛^Neoh_max218nm;¹H-NMR谱：δ_ppm0.86（d），0.95（d），1.04（s），1.30（ddd），1.57（dd），1.96（dd），2.11（m），2.19（m）;2.32（d），2.37（sept），2.79（d），3.39（d），3.82（d），4.04（a），4.65和4.76（AB₉）。¹³C-NHR谱δ_ppm：13.74，16.26，17.04，17.94，23.17，25.80，30.44，35.23，40.49，55.93，58.87，60.38，60.88，65.08，66.40，69.92，125.54，159.48，173.03，196.92。

本发明提供的化合物的合成方法简便易行，得率高，宜于实施。

下面结合实施例作进一步说明。

实施例1：取29.4mg重铬酸钾，加1ml水溶解，加入0.05ml含39mgH₂SO₄的水溶液，搅拌状态下滴加3ml雷公藤内酯醇（36mg）的CH₂Cl₂（或CHCl₃）溶液，回流状态下搅拌24时，放置一段时间后，出CH₂Cl₂层，水层再分别回3mlCH₂Cl₂洗涤两次，合并有机提提液，先以饱和NaHCO₃洗涤，再以水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅酸柱层析分离，乙醚为洗脱剂，所得雷公藤内酯酮的流份浓缩后，以二氧甲烷-石油醚复合溶剂重结晶，得雷公藤内酯酮。

实施例2：取雷公藤内酯醇36mg，加丙酮5ml溶解，加入预先配好的氧化剂液（35mg重铬酸钾+1ml水+50%H₂SO₄溶液0.06ml），搅拌回流3小时，室温至冷，加30ml乙醚稀释，分出有机层，加饱和NaHCO₃和水分别洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，以硅胶柱层析，乙醚为洗脱剂分离，得雷公藤内酯酮。