[发明专利]乙酰氨基苯酚纯化的改进方法

说明书

本发明涉及N-乙酰基-对氨基苯酚（APAP）（亦称乙酰氨基苯酚）纯化的改进方法。APAP是众所周知的经过经纪人事务所的止痛解热剂。

下述的先有技术是按37条CFR  1.56，1.97和1.98公开的。

USP  3，042，719（Hahn等人）（1962年7月3日）公开了粗的变色APAP的纯化方法，是用无机酸酸化APAP水溶液，趁热过滤，在加碱性还原性亚硫酸盐如亚硫酸氢钠（连二亚硫酸钠）的同时，将滤液冷却，在热水溶液中可加入“脱色”炭。

USP  3，113，150（Young）（1963年12月3日）叙述了“纯”APAP的制备方法，是将乙酸酐加到对氨基苯酚和水的混合物中，将反应混合物冷却，沉淀出APAP，过滤以除去过量乙酸，用氢氧化铵中和湿的APAP，加炭黑搅拌所得到的溶液。

USP  3，748，358（Baron）（1973年7月24日）公开了APAP的纯化法，是用炭处理其水溶液，炭黑是预先用酸溶液处理过的。

USP  3，781，354（Kosak）（1973年12月25日）叙述的APAP纯化方法，是将其用氯化亚铁热水溶液处理，再将有色的副产物吸附在活性炭上。

USP  4，524，217（Davenport等）（1985年6月18日）叙述了生产APAP的整体方法，包括用傅氏（Friedel-Craft）反应进行苯酚的乙酰化，或者将乙酸苯酯进行傅瑞斯（Fries）重排，生成4-羟基苯乙酮（4-HAP），用羟胺或羟胺盐与4-HAP反应形成4-HAP肟，将4-HAP肟进行贝克曼（Beckman）重排，形成APAP。

在用任何已知方法生产APAP时，发现有形成发色体或发色体的前体的趋势，使粗产品具有或随后发展成不希望的带色外观。因此，已经发展了各种方法将APAP进行纯化，将发色体和其他杂质除去使纯化后的产物基本上呈现纯白色外观。这些方法常包括在含发色体的APAP热水溶液中加入吸附剂炭一众所周知的脱色剂。这些方法中有一些已在前所引用的几篇对比文献中公开。

业已发现，由粗APAP热水溶液与吸收剂炭接触的APAP脱色的缺点是某些杂质第一次出现了或者作为这样处理的结果某些杂质有所增加，这些杂质过去（即在粗APAP纯化前）是不存在的。鉴于APAP主要用在药物上这一事实，所以必须防止这些杂质形成或在用炭处理后将其大部分除掉以将它们保持在一个很低的实际最大值。

按照本发明，含有不需要的发色体或其前体的粗APAP的纯化处理包括如下的步骤：将粗APAP形成热水溶液，随之将热溶液与酸洗的吸附炭接触，酸洗吸附炭在接触前用还原性亚硫酸盐水溶液预处理。已经发现，用还原性亚硫酸盐水溶液处理的酸洗炭处理，基本上减少了某些杂质的形成，在未用还原性亚硫酸盐溶液处理过的炭处理APAP热水溶液时观察到了这些杂质的形成。在用未用亚硫酸盐处理的炭处理APAP时形成的杂质与用炭处理前粗APAP中存在的其它杂质是不同的，经液相色谱法分析指出，这些其它的杂质不因用炭处理而有所增加。

进行炭处理的含发色体的APAP水溶液在大多数情况中将含至少约4wt%的APAP，溶液至少要足够热以使APAP基本上完全溶解，即其温度至少约为70℃至溶液的沸点温度。本发明的方法对于制备相对纯的变色的APAP是有用的，不论生产APAP的方法如何，因为此方法可以实现在用未用还原性亚硫酸盐处理过的酸洗炭处理APAP时形成的杂质的还原，不论使用何种APAP生产方法。因而APAP的生产方法可以是，例如用前所引用的USP  4，524，217中的实例中所说的方法，如总结于前述的该专利公开所述，或用乙酸酐乙酰化对氨基苯酚的前所发展的方法，如前所引用的USP  3，113，150中所述。

本发明的酸洗吸附剂炭限定了本技术领域承认的一组材料并且是商业上的商品。这种炭有相对大的表面积，便于吸附杂质，并且最好是称之为活性炭的一类材料的一种。“酸洗”炭的特征是在本技术领域熟悉的，可按例如前所引用的USP  3，748，858所述方法来实现。