[发明专利]制备新的5-苄基取代的苯并咪唑啉-2-硫酮衍生物的方法

说明书

本发明涉及式Ⅰ的新的具有抗高血胆蛋白作用的5-苄基取代的苯并咪唑啉-2-硫酮衍生物及其制备方法。

式Ⅰ中，x代表卤原子，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基，但若Y和Z各自为甲氧基或乙氧基，则x也可为氢原子;Y代表氢原子或甲氧基或乙氧基，但若X为甲氧基或乙氧基，则Y也可为羟基;以及Z为氢或，若X和/或Y代表甲氧基和/或乙氧基，则Z为甲氧基或乙氧基。

不过，为了更好地理解，以后把化合物的结构表示成按式Ⅰ所示的相应的“硫酮”式。

本发明也包括抗动脉粥样硬化（antiartheriosclerotic）、抗高血脂蛋白、适于抑制血栓形成的药物组合物，组合物中含有有效剂量的式Ⅰ化合物，本发明还包括制备该药物组合物的方法，以及用这些化合物或组合物治疗高血脂蛋白症的方法。

动脉粥样硬化病是个缓慢进行的过程（progrediading    process）主要特征在于血管壁的损伤处聚集了血浆中的脂质成分，例如胆固醇酯。该过程是由血管壁内皮部位的损伤引起的。血小板粘着在受损伤的部位，从该处释放出可变性物质，从而诱导了血管壁的平滑肌细胞的增生。

1984年专家们认定冠心病的病因除高血压、吸烟、糖尿病等危险因素外，主要是因血清中高浓度的胆固醇（共感开发会议：JAMA    1985，253：2080-2086）。由于大多数病人并不只增加血清胆固醇浓度，建议维持血清胆固醇的水平为200mg/dl（国家胆固醇教育方案专家讨论会关于成年人血液高胆固醇的检查、估价及治疗：Arch.Intern.Med.，1988，148：36-39）。

胆固醇在血液中循环与脂蛋白结合。由此观点出发，LDL（低密度脂蛋白）部分因载有60～75%的胆固醇而特别重要，所以它是最危险的成分，因此尤其希望减少这种成分。

LDL胆固醇浓度要降低到130～160mg/dl，这取决于各种不同的危险因素。

这些规定是如此地严格，以致只能用药物治疗才能达到。由于这个原因，对降低血液胆固醇的药物需求增加了。这个目标因为不仅只降低胆固醇水平，还要使载有胆固醇的脂蛋白部分的比值发生有利的变化，所以，除了新的流行的抑制胆固醇生物合成的药物以外，非常需要这样的药物：即不仅降低总胆固醇和LDL-胆固醇水平，还要显示出增加HDL部分（具有保护作用的高密度脂蛋白）的效果。

根据最近的研究结果，由于认为甘油三酯是个独立的危险因素，因此也希望降低甘油三酯的水平。

可降低血液胆固醇和甘油三酯的药物中，某些芳氧基链烷羧酸也用于治疗，其中，冠心平（clofibrat）〔2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯〕可认为是最早的药。也投放了类似冠心平结构的化合物，但从化学结构上看，这些化合物与本发明的化合物有很大的差异。

由匈牙利专利No.193，951可知苯并咪唑化合物与本发明的化合物相类似，但这类含硫的苯并咪唑衍生物与本发明化合物的区别是2-及5位的取代基。即在先有技术中化合物的2位是由-S-烷基型的取代基取代，而本发明化合物的2位是由＝S取代，其它的区别是本发明化合物的5位是由芳环上有取代基的苄基所取代。

这些差异也使本发明的化合物增高了活性，如药理试验结果所示。

本发明化合物的制备是将式Ⅱ的1.2-二氨基苯的衍生物与式Ⅲ的硫代碳酸衍生物反应：

式中，X，Y和Z的含意与式Ⅰ的相同，V和W各自独立地代表氯原子或氨基;或者V代表式-me-S-基团，其中me为碱金属原子，W是甲氧基或乙氧基;或者V和W一起代表第二个硫原子或独立地代表1-咪唑基。

将式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的化合物反应为好，其中V为me-S-，W为甲氧基或乙氧基。这样的化合物例如可以是乙基黄原酸钾，它是个稳定的固体物。其本身的合成可按Org.Synth.合订本第4卷，569（1963）中所述的方法进行。

尽管带有上述表示为X，Y和Z的取代基的二氨基二苯酮是新的化合物，仍可从先有技术中查到3，4-二氨基二苯酮的合成方法。

含有式Ⅰ的化合物的药物组合物及其制备方法也属于本发明范围，制备本组合物的方法是将一个或多个式Ⅰ化合物与适量的一个或多个药用载体、稀释剂、稳定剂、增香剂、矫味剂、溶剂、湿润剂、表面活性剂、助剂等混合，得到的药物制剂最好含有20～500mg活性物质。

本发明的化合物的药效按如下进行测定。

试验方法