[发明专利]多胺药物-树脂复合物

说明书

本发明涉及口服医药组合物，该组合物包含结合到阳离子交换树脂上的药理学活性多胺药物，从而提供了一种每当量阳离子交换容量有大于1当量胺之药物含量的药物-树脂复合物。也可以用水可渗透性扩散屏障涂敷物包裹该药物-树脂复合物，所说的涂敷物不溶于胃肠液，从而提供了一种在胃肠道环境下可控制释放的药物。

持续或延迟释放的药物剂型可将药物可控制的并且不间断地提供给生物体。这种特定药物的受控制的释放对于控制咳嗽、睡眠、遗尿及周期性偏头痛是特别有利的。另外，使用这种剂型可实现对抗生素的可控制性释放。这种受控制的药物释放，无须为服药而中断睡眠，并且可防止错过服药。这种剂型还可为白天服药提供方便，即在早晨第一件事就是服用药剂，并可提供全天所需的治疗量。

控制的药物释放系统可在一段时间内以能维持治疗上有效之血浆水平的方式释放药物，所维持的时间明显地长于普通药物剂型所给定的时间。

美国专利4，488，055和2，990，332中描述了在胃肠道中延缓药物释放的未包裹的离子交换树脂一药物复合物。然而，与本发明的制剂相比，这种未包裹的复合物仅在相对短的时间内延缓药物释放，而且由于控制方式被限制于颗粒大小及用于制备吸附化合物之磺酸型树脂交联度的变化，故其控制药物释放的作用较差。

已报导了各种包裹的树脂-药物复合物（如参见美国专利3，138，525、3，499，960和3，594，470;比利时专利NO.729，827;德国专利NO.2，246，037和Borodkins  et  al.，Journal  of  Pharmaceutical  Science，Vol.60，PP.1523-1527，1971），但相信没有人利用本发明的制剂或用本发明制剂提供可控制的释放。

本发明提供了可控制释放的药物组合物，该组合物是将大于1当量的多胺药物与医药上可接受的阳离子交换树脂相复合，并用一种可用作控制药物由其核心复合物扩散到胃肠液中之屏障层的物质适当包裹上述复合物而制成。

已知当使干燥的、非水合形式的复合物与胃肠液接触时，上述医药上可接受的树脂和其药物复合物会显著地膨胀（体积约增加60%）。

如果将已包裹的药物-树脂复合物以液体剂型悬浮或与胃肠液接触，则其可呈现膨胀状态，从而导致扩散屏障涂敷层的破坏。结果是丧失对已释放药物之扩散的控制。

在Raghunathan的美国专利4，847，077号、4，221，778号和欧洲专利申请245，811号，以及Chow等人的欧洲专利申请254，822号中已描述了用于胃肠道中的控制释放的药物。文中描述的制备具有控制释放性质之产品的方法包括下述三个步骤：（ⅰ）制备药物-树脂复合物;（ⅱ）用适当的浸渍剂处理该复合物;（ⅲ）用水可透过性扩散屏障层包被已经经过处理的复合物颗粒。欧洲专利申请249，949号中，Sellassie等人描述了含有中性多聚粘结剂如羟丙基纤维素的三成分包被的复合物。所有这些药物-树脂复合物都有这样一个缺点，即需要用浸渍剂或粘结剂处理药物-树脂复合物，以便当该复合物与含水液体如见于胃肠道中的液体接触时，能实现预期的对药物释放的控制。

KelleherW.J.等人的欧洲专利申请367，746号（1990年5月9日公开）中描述了无须进行上述浸渍的涂敷的药物-树脂复合物，当其与含水载体或胃肠液接触时，也不会引起足以破坏扩散屏障涂层的膨胀。该文献全文列入本文参考文献。

在设计控制释放的药物释放系统中，首先要考虑的是使活性药物在胃肠道环境下延迟释放或溶解。早期估计候选释放系统的试验多是使用模拟的胃和肠液进行的（参见USP  XXⅡ  The  United  States  Pharmacopeia，PP.1788-1789（1990），该文献列为本文参考文献）。在达到预期的体外释放速率后，第二个要考虑的是在与经过整个消化道所需之传输时间基本一致的时间内，使药物得以最大程度或完全地释放或溶解。