[发明专利]抗增生的取代的三环化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一些抑制胸苷酸合酶（“TS”）的取代的三环化合物，含有这些三环化合物的药物组合物和这些化合物抑制TS的用途，包括所有TS抑制所产生的作用。抑制TS所产生的作用包括抑制较高级生物体和微生物细胞如酵母和真菌的生长和增生，这些作用包括抗肿瘤活性，本发明还公开了制备这些取代的三环化合物的方法。

一大类的抗增生剂中包括抗代谢化合物。已知用作叶酸拮抗剂的一特殊小类的抗代谢物是维生素叶酸的拮抗药。一般，叶酸拮抗剂与叶酸的结构，包括叶酸特征的对-苯甲酰基谷氨酸酯部分极为相似。长久以来在设计和合成抗肿瘤剂时TS被认为是重要的目标酶，有一些叶酸盐类似物已被合成并研究了它们抑制TS的能力，例如，参见Brixner等，Folate Analogues as Inhibitors of Thymidylate Synthase，J.Med.Chem.30，675（1987）;Jones等，Quinazoline Antifolates Inhibiting Thymidylate Synthase：Benzoyl Ring Modificafions，J.Med.Chem.，29，468（1986）;Jones等，Quinazoline Antifolates Inhibiting Thymidylate Synthase：Variation of the Amino Acid，J.Med.Chem.，29，1114（1986）;以及Jones等，Quinazoline Antifolates Inhibiting Thymidylate Synthase：Variation of the N¹⁰Substituent，J.Med.Chem.28，1468（1985）;和共同待审批的1989年11月6日申请的序号为07/432，338的美国专利申请。

本发明介绍了一类新的特别不类似于叶酸结构并出乎预料之外能抑制TS酶的取代的三环化合物。本发明还涉及了含有这些取代的三环化合物的药物组合物，和这些化合物抑制TS的用途，包括所有抑制TS所产生的作用。抑制TS所产生的作用包括对较高级生物体和微生物细胞如酵母和真菌的生长和增生的抑制。这些作用包括抗肿瘤活性。本发明还公开了制备取代的三环化合物的方法。

本发明涉及具有式（Q）的能抑制胸苷酸合酶的抗增生三环化合物：

其中：

X和y组成至少含有一个氮原子的五或六元杂环;

Z是氢、卤素、碳、氧或氮原子;

U是碳或氮原子;

n是0或整数1;

V是碳或氮原子;

W是碳或氮原子;

A在1-位或2-位上，是氮原子、硫原子或是取代的或未取代的亚烷基;

A_r是具有一个或多个环的芳基或杂芳基;

B或者是（ⅰ）氧或氮原子，或-CO-或-SO₂-基团，其中的任意一个与氨基酸、芳基、杂环基或烷基相连，或者是（ⅱ）取代的或未取代的烷基。

如本文所用的词语“能够抑制胸苷酸合酶的化合物”表示该化合物的TS抑制常数K_i小于或等于大约10^-4M。更可取的本发明化合物的K_i值小于大约10^-5M，优选的是小于大约10^-6M，更优选的是小于大约10^-9M，最优选的是在大约10^-12至10^-14M的范围内。

式（Q）中的X和Y可以形成任何至少含有一个氮的五元或六元杂环，例如吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪环，最好X和Y形成下式结构的环：

其中P是氢;低碳烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等;或氨基-NR¹R²，其中R¹和R²分别表示氢、烷基、氨基、羟基，等等。