[发明专利]酯类抑制剂

说明书

本发明是关于某些敏感和不敏感的2-杂芳族链烷酸酯类氧化剂，它们可用作人白细胞弹性硬蛋白酶（HLE）或同意义的人中性细胞弹性硬蛋白酶（HNE）的抑制剂。

由于HLE或HNE似乎与多种人的疾病有关，因此近年来对于HLE或HNE抑制剂的研究尽了相当大的努力。试验表明，在HLE与肺气肿之间有明显的联系。例如见Sandberg等，The  New  England  Journal  of  Medicine，304∶566（1981）。其他疾病和医学问题，如关节炎和有关的炎症、皮炎和局部缺血/再灌注损伤也与HLE有关。见Dinerman等，JACC，Vol.15，No.7，1559～63，1990年6月。因此，需要能有效抑制HLE或HNE的化合物。

涉及弹性硬蛋白酶抑制作用的具有代表性的先前工作已在专利文献，例如美国专利4，683，241和4，801，610中公开。

本发明的主要目的是提供某些用作为弹性硬蛋白酶抑制剂的新化合物。这些化合物的特征在于，它们具有较低的分子量并对HLE具有较高的选择性。因此，它们可用来预防、缓和或治疗由于HLE对结缔组织的降解作用所引起的哺乳动物（包括人）的疾病。

本发明化合物的结构可以用下述的式（Ⅰ）表示，

其中R₁和R₂可以相同或不同，它们可以选自以下一组基团：氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、或者R₁和R₂一起代表亚甲基

，这里n为整数1-6，条件是R₁和R₂不都为氢;

Ar为任意取代的苯基;

Het为环中含有1个或多个N、S或O原子的杂环，

在Ar（苯基）上任意的取代作用可以包括选自以下的1～5个取代基：氢、卤素、硝基、-C（O）CH₃、S（O）pR₉，这里p为零、1或2，R₉为羟基、-ONa或任意取代的C_1-12烷基或任意取代的环烷基，包括例如用卤素取代的低级烷基（如三氟甲基）或带有羧基的低级烷基（特别是-CH₂C（CH₃）COOH），但是，Ar（苯基）由-SCH₃、-S（O）CH₃或-S（O）₂CH₃取代较好。

Het最好是选自以下的一组基团：

呋喃基

苯并呋喃基

噻吩基

吡咯基

或

苯并吡咯基

这里R³为氢或低级烷基。其它的杂环基包括例如苯并噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基等。

上述杂环本身可以例如被氢、卤素、C_1-12的卤代烷基（如三氟甲基）、C_1-12烷基、C_3-7环烷基、C_1-12烷氧基、C_2-12链烯基、苯基、萘基或苄基取代。

应该认识到，当R₁和R₂不同时，上述取代基所连接的碳原子（即“α碳”）为手性中心，因此产生的化合物可以对映体纯的形式，或作为对应体的外消旋混合物形式存在。本发明包括该对应体混合物（+/-）及其各个对映体（+/-）。

本发明还包括所示化合物药学上可接受的无毒盐。

本发明特别好的化合物是下述式（Ⅰ）化合物，其中R₁和R₂中之一为氢，另一个为烷基，尤其是乙基;Ar为在-O-键的邻或对位被SCH₃、S（O）CH₃、S（O）₂CH₃或NO₂取代的苯基，并且Het为呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基或吡咯基，它们通过杂环中O、S或N的邻或间位的环碳连接到式（Ⅰ）分子的其它部分。