[发明专利]用于以气相形式提供麻黄碱的含有麻黄碱和水杨酸烷基酯的组合物

说明书

本发明包括一种含有麻黄碱和一种水杨酸烷基酯的组合物。本发明还涉及一种由本发明的组合物以气相形式提供麻黄碱的方法。本发明还包括含有本发明组合物的制成品。本发明还进一步涉及通过用本发明的组合物及制成品，以气相形式提供治疗上有效量的麻黄碱来治疗某些鼻部和上呼吸道的疾病。

普通感冒一般伴随着从鼻子排出流体（流鼻涕），打喷嚏，咳嗽，头痛，以及在鼻子、支气管及肺部的充血。一种或多种这些症状，一般是通过全身或者局部服用适当的药物例如感冒片或感冒胶囊，感冒外用药，滴鼻剂，喷鼻剂，蒸气吸入器或其他的药物来减轻。人们已经知道，麻黄素碱（以下简称为麻黄碱）可以用于治疗各种生理上的疾病，包括感冒症状及其他的鼻粘膜和呼吸道疾病。麻黄碱的其他用途包括：治疗血管狭窄;增强患有脊柱麻木的病人的血压;治疗休克;利用它的瞳孔放大作用而用在视力测定方法方面;用来作为中枢神经系统（CNS）的兴奋剂;治疗发作性睡眠;通过抑制药物包括巴比妥酸盐和吗啡来治疗CNS中毒症;以及治疗重症肌无力。

在这些疾病的治疗中，麻黄碱以各种形式和组合物而被利用，例如使用麻黄碱的无菌溶液，和在皮下、静脉及肌肉使用和给药。局部使用的是在石油润滑油媒介中的麻黄碱溶液，其量为溶液的约1%至3%重量。

由于麻黄碱在身体内快速地进行代谢，因此它不能广泛地使用于口服给药的形式，例如片状、胶囊、酏剂，等等，来向全身提供有效成分。这种用药，通常使用更稳定的有效化合物。具体地说是麻黄碱盐的形式（麻黄碱硫酸盐，或麻黄碱盐酸盐），异构体假麻黄碱，以及密切相关的胺类化合物，例如脱氧麻黄碱，降麻黄碱及肾上腺素。由于是经过消化系统，通过吸收进入到血液中而间接提供有效成分，因此作为所有的口服用药有效成分，治疗作用的开始被推迟了。

麻黄碱是高亲脂性的，并且也以通过皮肤和其他的粘膜快速地被吸收。麻黄碱经过皮肤的吸收要比相应的麻黄碱硫酸盐和麻黄碱盐酸盐快几倍（见Bhalla等人的论文Transdermal  films  of  Ephedrine，《Drug  Development  and  Industrial  Pharmacy》14（1），119-131（1988）。因此如果把麻黄碱直接提供到上述这些部位，则它是治疗包括鼻粘膜和上呼吸道疾病的一种优选化合物。

在使用处于产品组合物中的麻黄碱时伴随着一些小问题，这包括它的光不稳定性（这一点可以通过将组合物进行适当的包装，例如包装在棕色玻璃瓶或封闲容器中而加以克服），在没有适当缓冲剂时它在水溶液中趋向于生成更加稳定的盐的形式，以及它的可以忽略不计的挥发性。在石油润滑油或等渗溶液中，当液体含有多达10%重量的麻黄碱时，麻黄碱实际上没有蒸气压。由于麻黄碱的低挥发性，因此它从来也没有被建议或者被用在需要以气相提供有效成分的组合物中或治疗方面。它的使用仅限于将含有麻黄碱的组合物直接用于治疗部位（例如鼻腔）上。这类形式不大有效果，效率也低，因为很多有效成分会由于自然体液的流失而损失掉，也因为液体组合物还导至显著地干扰粘膜或人体组织治疗部位对麻黄碱的有效吸收作用。

因此，为了使鼻粘膜和上呼吸道有最大吸收作用，为了尽可能使相当量的表面直接接受有效成分，也为了减少由于体液流出造成有效成分的损失，最好以气相来提供麻黄碱。

已经发现将包含麻黄碱和水杨酸C₁-C₅烷基酯的组合物以气相形式提供麻黄碱的一种方法。该组合物可以配制成各种制成品，该制成品可以以各种方法被用于治疗鼻粘膜和上呼吸道的疾病以及其他疾病，或者用于生理环境，在该环境中，向局部或全身提供的麻黄碱能有医疗作用。

本发明包括一种含有由大约1%至99%，更好为大约2%至25%，最好为大约5%至10%重量的麻黄碱，和大约1%至99%，更好为大约5%至75%，最好为大约10%至25%重量的水杨酸C₁-C₅烷基酯的组合物。优选的组合物包含的麻黄碱和水杨酸烷基酯的重量比从大约5∶1至1∶20，更好为大约1∶1至1∶5，而最好为大约1∶1至1∶2.5。

优选的组合物还包括大约2%至93%，更好为大约25%至90%，最好为大约65%至85%重量的芳香化合物。优选的芳香化合物包括樟脑、薄荷醇，以及它们的混合物。芳香化合物的类型及浓度能影响从组合物中释放出的麻黄碱蒸气的速度，也影响到组合物的器官感觉性能。