[发明专利]硬胶囊制剂

说明书

本发明是关于用作为心绞痛治疗药物心痛定〔1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2′-硝基苯基）-3，5-二甲氧羰基吡啶〕的硬胶囊制剂。

由于心痛定仅略微溶于水，因此以结晶态或细的粉末状经口服给药时，其吸收性是不好的。因此，为了改进心痛定的吸收，进行了种种研究。作为改进其吸收的方法，有一已知的方法，该方法包括将心痛定溶解在聚（亚烷基）二醇或其他同类的溶剂中，并将该溶液制成软胶囊制剂（美国专利3，784，684）。

心痛定的软胶囊制剂的缺点在于，含在内部液体中的心痛定当进入水中时会作为结晶析出。为了防止心痛定结晶析出，需将聚乙烯吡咯烷酮加到内部液体中（日本专利申请公开号60-105611）。

但是，软胶囊制剂有以下的缺点：在某些保存条件下它往往会变软，并且胶囊本身容易变形和粘着。此外，另一问题是水从富水的胶囊胶皮转移到内部液体，结果导致析出心痛定结晶，为了防止心痛定结晶析出，必须应用大量的溶解溶剂，这样使胶囊的体积增大并且大胶囊给服用造成困难。另一方面，作为促进心痛定吸收的一个方法是使心痛定形成粉末状物，从心痛定和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）制得的无定形固体溶液的粉状或颗粒制剂已经公开（欧洲专利-A-0001247和美国专利4，412，986）。但是据文献报道该类型制剂存在由于吸收水份而产生结晶转变的问题（IYAKUHIN  KENKYU，12（4），1981），以及由于它们是用有机溶剂制备的，因此存在残留溶剂的问题。

除了以上所述之外，已知还有心痛定的硬胶囊制剂，它们是按下法制备的：将包括溶液形式的聚乙二醇和非溶液形式的聚乙二醇组合物装到硬胶囊中（美国专利4，894，235）。在该类型的胶囊制剂中，装进胶囊中的组合物在该胶囊内固化，结果出现一个问题，即与软胶囊相比，进入水中的心痛定较少，并且在体内它的吸收是不充分的。如以上所述，在先有技术的胶囊制剂中，内容物是液体物质的胶囊制剂是软胶囊，而在环境温度下内容物不是液体的胶囊制剂是硬胶囊。用在环境温度下为液体的物质灌装的硬胶囊是未知的。

图1表示在本发明的胶囊剂加到水中时，经过的时间与吸收率之间的关系，其中“……”表示心痛定饱和水溶液的吸收率。

本发明是关于用液体组合物灌装的硬胶囊制剂，该液体组合物包括1份重量的心痛定（以下称为NP）、5～25份重量在环境温度下为液体的聚乙二醇和0.4～10份重量的聚乙烯吡咯烷酮（以下称为PVP）。

下面将详细叙述本发明。用于本发明溶解NP的溶剂包括在环境温度下为液体的聚乙二醇，例如聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600等，其中聚乙二醇600是特别好的。可以应用单一的聚乙二醇，或者它们二种或二种以上的结合，二种情况均没有遇到任何的麻烦。每1份重量的NP，通常应用5～25份重量的聚乙二醇，最好为7～18份重量的聚乙二醇。

用于本发明的PVP的分子量没有特别的限制。但是具有分子量10，000～1，000，000的PVP是较好的，分子量为20，000～100，000的PVP是更好的，分子量约为20，000～约50，000的PVP是最好的。每1份重量的NP，应用约0.4～约10份重量的PVP，应用约1～约8份重量的PVP是较好的，应用约1.5～约6份重量的PVP是更好的。

灌装到本发明硬胶囊中的内部溶液各成份的比例如下。应用NP的量为4～20%W/W，以4.5～10%W/W较好;应用PVP的量为5～45%W/W，以8～30%W/W较好;应用聚乙二醇的量为50～90%W/W，以约62～约82%W/W较好。

内部溶液在25℃的粘度为1，000～100，000CPS，以2，000～40，000CPS较好，约2，500～约25，000CPS更好。为了增加粘度，可以加入增稠剂，例如羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯等，其量为每份NP加入约0.3～约0.8份。

在制备本发明的胶囊制剂中，在20～100℃，最好在40～80℃将PVP溶于聚乙二醇中，然后加入NP，制得液体制剂。然后在0～80℃，最好在20～65℃将该液体装入硬明胶胶囊中，制得胶囊制剂。然后，如果需要，可以将矫味剂、香料等加到该溶液中，加入的量以NP为基础各为约1～约5%。为此目的应用的硬胶囊通常是白色透明的，或是有色的。

除了聚乙二醇之外，完全不需要加水，并且也不需要加其他溶剂到本发明胶囊制剂的内部溶液中。

实施例1