[发明专利]合成蛋白同化激素，17β-羟基-17α-甲基雄甾烷(3，2-C)-吡唑方法

说明书

本发明涉及一种药品的生产方法，尤其是一种合成蛋白同化激素17β-羟基-17α-甲基雄甾烷（3，2-C）-吡唑的方法。

17β-羟基-17α-甲基雄甾烷（3，2-C）-吡唑具有很强的蛋白质同化作用，为甲基睾丸素的30倍，且雄性化作用较低，用于治疗创伤，严重慢性病、发育不良，再生障碍性贫血及年老体衰等病。17β-羟基-17α-甲基雄甾烷（3，2-C）-吡唑目前采用从番麻提取的海柯吉宁（Hecogenin）和从薯芋属的植物提取而得的薯芋皂素（Diosgenin）为起始原料合成得到，但其资源日趋枯竭，工艺路线较长，生产成本高。

本发明的目的在于提供一种原料丰富易得，合成路线短，总收率高的生产17β-羟基-17α-甲基雄甾烷（3，2-C）-吡唑的方法。

本发明是通过以下措施来达到的：起始原料为经济作物东一号剑麻，将其去纤维的废渣压取叶汁，经自然发酵沉淀，酸水解，乙醇提取得替可吉宁，再经裂解氧化、羟胺反应、重排水解、格氏反应、氧化、缩合、环合等工艺得到目的化合物。

东一号剑麻是我国南方大面积种植的经济作物，将其去纤维的废渣压取叶汁，经自然发酵沉淀，干燥，再酸水解，用乙醇提取重结晶，后离心干燥，得到替可吉宁成品。

以替可吉宁为原料生产17β-羟基-17α-甲基雄甾烷（3，2-C）-吡唑的合成路线为：

替可吉宁 (裂解氧化)/() 烯醇酮 (羟胺反应)/() 烯醇酮肟 (重排水解)/() 表雄酮 (格氏反应)/() 甲基表雄醇 (氧化)/() 甲基表雄酮 (缩合)/() 2-羟次甲基-17α-甲基二氢睾丸酮 (环合)/() 17β-羟基-17α-甲基雄甾烷（3，2-C）-吡唑。

替可吉宁裂解条件可为：醋酐-醋酸-盐酸吡啶，常压裂解：也可：醋酐-冰醋酸，加压裂解，其中以加压裂解为最佳，表压0.45Mpa。所得产物需在碱性条件下与盐酸羟胺反应，得肟化产物，在三氯氧磷的存在下重排水解，重排反应溶剂可为吡啶、盐酸，也可为苯、吡啶、盐酸，最佳条件为苯、吡啶、盐酸，反应温度0～5℃，生成的表雄酮溶于苯中，与格氏试剂反应，得到甲基表雄醇，在有机溶剂中氧化，可用三氧化铬或重铬酸钠为氧化剂，溶剂可为丙酮或冰醋酸，即反应条件可为：三氧化铬、二氧化锰、冰醋酸或重铬酸钠、硫酸、丙酮，最佳条件为前者，生成的三位氧化产物与甲酸乙酯、甲醇钠进行缩合反应，再经水合肼环合得到目的化合物。

本发明与现有技术路线相比具有如下优点：

1、原料易于获得且资源十分丰富，替可吉宁的利用为甾体激素药物的合成提供了一种稳定可靠的植物资源。

2、生产工艺路线短，从替可吉宁出发只用7步反应制得目的产物，总收率高，可达10%，并降低了生产成本。

以下结合实施例对本发明作进一步详述。

1、烯醇酮的制备

配料比：替可吉宁∶醋酸∶醋酐∶铬酐＝1∶0.5∶1.5∶0.46

替可吉宁，醋酐，醋酸在200℃下反应1小时，反应完后，裂解液滴加铬酐醋酸溶液在10℃以下氧化反应1小时，升温回流2.5小时，水析，乙醇精制，离心过滤，干燥得烯醇酮，mp150～160℃，收率50%。

2、烯醇酮肟的制备

配料比：烯醇酮∶盐酸羟胺∶吡啶∶乙醇＝1∶0.3∶0.6∶4

烯醇酮、乙醇、吡啶、盐酸羟胺回流3小时，冷却至30℃，过滤，少量乙醇洗，水洗，离心过滤，滤饼80℃干燥，得烯醇酮肟，mp216～220℃，收率85%。

3、表雄酮的制备

配料比：烯醇酮肟∶苯∶吡啶∶三氯氧磷∶盐酸∶水＝1∶7∶0.5∶0.5∶1.4∶1.4

将烯醇酮肟溶解于苯、吡啶中，冷却至0℃滴加三氯氧磷1小时，保温反应3小时，加入盐酸在15～20℃保温2小时，分去酸水，苯层用水洗，苯层溶液蒸苯至干，然后加入氢氧化钾水解1小时，蒸出80%乙醇，稀硫酸调PH＝7放冷、过滤、水洗、80℃干燥，得表雄酮。收率65%。

4、甲基表雄醇的制备

配料比：表雄酮∶格氏试剂＝1∶20

表雄酮溶解于苯中，在30℃以下往格氏试剂中滴加1小时，升温至70℃反应2小时，蒸馏苯至干，冷却至40℃以下，用稀硫酸调PH＝5～6，过滤、水洗、干燥、乙醇重结晶，过滤、80℃干燥，得甲基表雄醇，mp200℃以上，收率85%。

5、甲基表雄酮的制备

配料比：甲基表雄醇∶冰醋酸∶三氧化铬∶二氯化锰∶水＝1∶10∶0.45∶2.5∶0.125