[发明专利]联苯双酯的改进合成方法

说明书

本发明涉及一种降转氨酶的有效药物的合成方法，特别涉及一种联苯双酯的改进合成方法。

联苯双酯经药理筛选具有降高血清谷丙转氨酶效果，被公认为是一种降转氨酶的有效药物。联苯双酯的化学名称为4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯，化学结构式为：

谢晶曦等人公开了一种联苯双酯的合成方法（《药学学报》，第17卷第1期，第23页，1982年1月），该方法是以没食子酸（Ⅰ）为起始原料，经甲酯化得（Ⅱ），用硼砂与苯环上邻位二羟基螯合再单甲醚化得（Ⅲ），用二碘甲烷作环合剂进行环合反应得（Ⅳ），溴化得（Ⅴ），乌尔门反应（Ullmann  Reaction）制得联苯双酯（Ⅵ）。

反应路线如下：

该方法的不足之处在于（1）联苯双酯的总收率仅为24.9%。（2）有的反应条件不适宜工业化生产，如环合反应时用二碘甲烷，其价格昂贵;溴化反应时，用冰醋酸作溶剂，无法回收利用;（3）在溴化反应中，因为所溴化的位置选择性差，除2-位溴化物（Ⅴ）外，还同时产生6-位溴化物或2，6-二位溴化物等副产物，致使溴化物分离困难，影响了反应收率。

本发明的主要目的在于为克服现有技术的不足之处而提供一种联苯双酯的改进合成方法，该方法可简化工艺操作步骤，提高产物收率，降低成本。

本发明的另一目的在于提供一种用价格便宜的原料-单宁酸代替没食子酸来合成联苯双酯的方法，从而为合成联苯双酯提供了一种新的原料，并使生产成本进一步降低。

本发明涉及一种联苯双酯的改进合成方法，该方法包括：

（1）在酸性条件下，将没食子酸（Ⅰ）与甲醇加热回流反应，得到没食子酸甲酯（Ⅱ）;

（2）将步骤（1）中得到的酯化物（Ⅱ）在碱性条件下，与硼砂和硫酸二甲酯反应，得到单甲醚（Ⅲ）（3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯）;

（3）以低碳醇、二氯甲烷或氯仿作溶剂，在一定温度下，向步骤（2）中得到的单甲醚（Ⅲ）中滴加溴素，反应得到2-溴化物（Ⅶ）（2-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯）;

（4）以二甲基甲酰胺（简称DMF）或二甲基亚砜（简称DMSO）作溶剂，将步骤（3）中得到的2-溴化物与二氯甲烷和无水碳酸钾加热回流反应，得到溴化环合物（Ⅴ）（2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯）;

（5）将步骤（4）中得到的溴化环合物（Ⅴ）溶于干燥DMF中，加入铜粉，在油浴中加热反应，得到联苯双酯（Ⅵ）。上述合成方法的反应路线如下：

上述反应路线，我们称之为方法A，其中：

步骤（1）简称为酯化反应，得到的产物（Ⅱ）简称为酯化物;步骤（2）简称为甲醚化反应，得到的产物（Ⅲ）称单甲醚;步骤（3）简称为溴化反应，得到的产物（Ⅶ）简称为2-溴化物;步骤（4）简称为环合反应，得到的产物（Ⅴ）简称为溴化环合物;步骤（5）为乌尔门反应（Ullmman  Reaction），得到的产物（Ⅵ）为联苯双酯。

本发明还涉及一种以单宁酸为原料合成联苯双酯的方法，该方法包括：

（1）在酸性条件下，将单宁酸与甲醇加热回流反应，得到没食子酸甲酯（Ⅱ）;

（2）将步骤（1）中得到的酯化物（Ⅱ）在碱性条件下，与硼砂和硫酸二甲酯反应，得到单甲醚（Ⅲ）;

（3）以低碳醇、二氯甲烷或氯仿作溶剂，在一定温度下，向步骤（2）中得到的单甲醚（Ⅲ）中滴加溴素，反应得到2-溴化物（Ⅶ）;

（4）以DMF或DMSO作溶剂，将步骤（3）中得到的2-溴化物（Ⅶ）与二氯甲烷和无水碳酸钾加热回流，反应得到溴化环合物（Ⅴ）;

（5）将步骤（4）中得到的溴化环合物（Ⅴ）溶于干燥DMF中，加入铜粉，在油浴中加热反应，得到联苯双酯（Ⅵ）。

该方法的反应路线与以没食子酸为原料的反应路线相同，区别在于用单宁酸代替没食子酸，并且反应的投料比有所不同。我们称此方法为方法B。

为了简化工艺操作方法，减少产物在母液中的损失，可将上述A和B中的步骤（1）与（2）合并在同一反应器中进行;将步骤（3）与步骤（4）合并在同一反应器中进行。

此外，在所述方法A中，为进一步简化工艺操作步骤在碱性条件下将没食子酸与硼砂和硫酸二甲酯反应，将（1）和（2）两步反应改为一步反应，直接得到单甲醚（Ⅲ），我们称此方法为方法A’

上述方法A，方法A’和方法B的甲醚化反应投料比如下（按重量计）：

投料  没食子酸  氢氧化钠:  硼砂:  硫酸二甲酯:  水