[发明专利]新的14-(N-取代的氨甲基)象牙烷衍生物，制备方法和组合物

说明书

本发明是关于新的、具有旋光性的顺式和反式14-（N-取代的氨甲基）象牙烷衍生物及其药物上可适用的盐类，它们的制备以及包含它们的药用组合物。

本发明的新化合物在治疗方法是有用的，它们主要是具有抗氧化（抑制类脂过氧化）和胆碱能作用（毒蕈碱-1兴奋剂）。因此，本发明也有关于含有这些新化合物作为活性组份的药用组合物。

已知有一些病理过程，其中有特别活泼的氧自由基的积累。自由基的形成导致不饱和脂肪酸的氧化（类脂过氧化），而脂肪酸是生物膜的基本组成。这是一种不很清楚的细胞毁坏过程，它能改变生物分子或使之变性。细胞，器官或整个有机体的不同水平的功能都可能因此受到损伤。涉及的自由基的反应可能在引起局部性缺血损伤，诸如局部缺血性肠道疾病，心肌缺血，出血性休克，缺血性脑血管功能障碍以及实际局部缺血等疾病的病理中起着根本性的作用〔参见R.J.Konthuis等所著“Physiology  of  Oxygen  Rad-icals”一书第17章，第217至249页（1986）〕。

由于它们的抑制类脂过氧化作用，抗氧化的化合物在局部缺血的缺氧条件下可以对自由基诱导的操作提供一种保护作用。因此，作为抗局部缺血或抗缺氧物质的抗氧化剂可以用于上述类型疾病的临床治疗。

自由基在中枢神经系统创伤性损害的发展中所起的作用，可被认为得到证实〔参见J.M.Braughler等，“Drugs  of  the  Future”，124（2）tx 143gcf 152dmu （1989）〕。相似地，自由基反应在结缔组织疾病症状的发展中的部分作用以及它们在风湿性关节炎中主要的病因作为可被认为是已证明的事实〔可参见J.Lunec等人，“Cellular  Antioxidant  Defense  Mechanisms”一书第33章，第143页至159页，（1988）〕。

已知有一些肝毒性化合物，它们对肝的伤害作用估计可能与病理的自由基反应有关。抗氧化性化合物可防止急性和慢性的肝部疾病〔参见J.Feher和A.Vereckei所著“Szabadgyok-reakciok  Jelentosege  az  orvostudomanyban”（自由基反应在医药中的重要性）一书第99至第104页（1985）〕。自由基反应在一些缺血的临床病症，例如镰形细胞贫血或β-地中海贫血症的发展中所起的作用，也已基本上被证实。由于防护能力降低，在对新生或早产婴儿作氧气或光线疗法时，氧化性损伤的危险可能增加。在这类临床病症的治疗中应用某些抗氧剂是有益的。

毒蕈碱-1（M-1）型类胆碱能受体主要存在于大脑皮层，并且与记忆和学习过程有关。例如在早老性痴呆症（阿耳茨海默氏痴呆）的情况下，皮层胆碱能作用的丧失与记忆及学习障碍是紧密相连系的，M-1型受体可能是治疗手段的主要目标，目的是作为选择性兴奋剂化合物作用在M-1胆碱能受体上，使受损伤的胆碱能功能得到恢复。

已经认识到，本发明的象牙烷衍生物能产生有意义的抗氧化（抑制类脂过氧化）和胆碱能作用（毒蕈碱-1兴奋剂）。

本发明是关于具有式（Ⅰ）的新的具有旋光性的顺式和反式14-（N-取代的氨甲基）象牙烷衍生物：

其中R₁代表氢，C_1-6烷基或C_1-6链烯基;

R₂代表C_1-6烷基，C_2-6链烯基或者羟基-C_1-6烷基;或者

R₁，R₂以及和它们所连接的氮原子在一起，代表一个饱和的五至七元环，它可任意地含有一个氧原子和/或一个任意取代的氮原子作为杂原子;并且

n为2或3

以及它们的药学上适用的盐类和含有这些化合物的药用组合物。此外，本发明还涉及制备这些新化合物的方法。

当R₁和R₂与它们所连接的氮原子一起，代表一个饱和的含氮五至七元杂环时，所说的氮原子可被C_1-6烷基，C_2-6链烯基，苯基-C_1-6烷基，二苯甲基或对羟基苯基所取代。

用J.N.Braughler等提出的方法〔参见J.Biol.Chem.262（22），第10438至10440页（1987）〕，以大白鼠脑组织匀浆研究了式（Ⅰ）化合物的抗氧化作用。