[发明专利]茚满二酮类杀鼠剂的合成方法

说明书

本发明属于农药新品种及其合成方法。

抗凝血药物可以使哺乳动物体内凝血酶遭破坏，同时能使微细血管管壁变脆、破裂致使出血不凝而造成死亡。应用这一原理，发展成当今应用于杀鼠剂的重要的一类药物-抗凝血杀鼠剂。1，3茚满二酮(以下简称茚满二酮)系列品种的杀鼠剂是抗凝血杀鼠剂中两大结构类型之一，其化学结构通式为：

若R₁＝R₂＝苯基，商品名；敌鼠(Diphacinone)，美国Upjohn公司于1954年开发此商品并分别在美国、英国取得专利权(USP2672843； Britp706661)。若R₁为苯，R₂为对氯苯，其商品名为氯鼠酮(Chlorophacinone)，法国LIPHA公司开发并在1961年取得法国专利权(FP1269638)。这类药物的急性口服毒力远小于多次口服毒力，累计毒力很强，例如氯鼠酮对大白鼠的急性口服LD50：20.5mg/kg，而五次连续投毒的LD50为0.6mg/kg；在灭鼠时鼠类摄食极少量这类药物配制的毒饵，数天后药力发作鼠欲不食毒饵也为时已晚，可避免鼠死时引起同类惊恐而逃走，所以用此类药物灭效较高，有时可收到一网打尽的效果。同时此类药物有特效解毒剂：VK1，一旦误食可以较有把握地转危为安。敌鼠与氯鼠酮至今仍为较普遍使用的抗凝血杀鼠剂品种。文献(FP1269638)报导这类药物的合成方法是以苯基丙酮为原料，经溴化成为溴代苯基丙酮，然后在无水三氯化铝存在下与芳烃进行Friedel-Crafts反应而制得1-苯基，1-芳基丙酮，最后与邻苯二甲酸二甲酯缩合环化反应而制得产品。其反应式为：

若R＝Cl(1)(2)反应收率为76％，(3)反应收率为58％。这种反应类型从苯基丙酮开始其工艺路线长，原料成本较为高。

本发明的目的是用一种新的合成方法合成新的双取代芳烃基乙酰基1，3茚满二酮化合物，使其反应较为简单、原料费用可大幅度下降，而且具有相当的抗凝血作用。

本发明提供的技术方案是：用1，1，1-三氯异丙醇(以下简称偏三氯异丙醇)与芳烃进行Friedel-Crafts反应制得偏二芳烃基丙酮，然后使其在甲醇钠存在下与邻苯二甲酸二甲酯进行环合反应得到2[2′2′-二芳烃基乙酰基]1，3茚满二酮。进一步可用氨水，氯化铵，金属的氢氧化物或氯化物的水溶液参加反应制得1，3茚满二酮的盐。其反应式为反应式中X为-CH₃，-F，或Me为NH₄，Ca，Ba，Zn，或Fe；n随Me不同而不同，为1或2。其合成工艺与条件为：

1、偏二芳烃基丙酮的制备：

原料配比(摩尔比)为

偏三氯异丙醇∶无水三氯化铝∶芳烃＝1∶1.5～4∶2～8

反应步骤与条件为：将无水三氯化铝、溶剂与芳烃加入反应釜中，搅拌下在5～30℃滴加三氯异丙醇的溶液，所使用溶剂可以用CS₂，CCl₄，饱和脂肪烃(沸点在120℃以下)，也可以用常态下是液体的、参加反应的芳烃本身。滴加完毕并反应1～2h，然后回流，此过程中可用微真空将生成的氯化氢气体脱除以利反应进行。反应毕降至室温，将反应物倒入冷水或冰水中水解，静置分层，水层用溶剂提取数次，提取液与油层合并，脱水干燥，蒸去溶剂，即得粗品可用于下步反应；也可用减压蒸馏法蒸出偏二芳烃基丙酮，纯度可达90％以上。

2、茚满二酮产品的制备：

原料配比(摩尔比)为：偏二芳烃基丙酮∶邻苯二甲酸二甲酯∶甲醇钠＝1∶1～2.2∶1～2.2