[发明专利]无溶剂合成醚取代的被保护的单糖的方法

说明书

本发明涉及无溶剂合成的醚取代的单糖及其通过选择性水解形成的衍生物。

本发明涉及经济的无溶剂合成的醚取代的单糖如阿米勃雷糖(amiprilose)，1，2-O-异亚丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正-丙基)-α，D-呋喃葡萄糖及其盐酸盐(阿米勃雷糖HCl)。    

以前已经报导单糖具有免疫调节活性，特别是对于传染型疾病。请参考Muchmore A.V.等人，Immunobiology 1981；158：191-206；Rasanen L.，Cell Immunol1981；58：19-28；Brunda M.J.等人，Int JCancer 1983；31：373-9；和Nencibni L.等人，Infect Immlun 1985；47：534-9。其它几种具有有效抗炎特性和低毒性的呋喃葡糖苷已被描述。请参考Tannenbaum J等人，Prostaglandins 1979；17：337-50；GoiA.等人.，Arzneimittelforschung 1979；29：986-90；Jaques R.，Pharmacology 1977；15：445-60；Riesterer L.等人.，    Pharmacology 1970；3：243-51；Jaques R.，Pharmacology 1970；4：193-202；Kuzuna S.等人，Yakuri to Chiryo Aug 1974；2：997-1010；Bianchi C.，Agents Actions 1981；11：750-61，和Di Rosa M.Arch IntPharmacodyn Ther 1968；173：162-72。醚取代的单糖及其治疗活性已在U.S专利Nos.Re.30,354和Re，30,379中描述；其中公开的内容在这里合并作为参考。

已经报导醚取代的单糖阿米勃雷糖对于动物模型具有抗炎性质，它预示对人类具有抗风湿性疾病的效能，包括辅助关节炎，实验性单关节关节炎以及Carageenan footpad edema(Carageenan 脚板水肿)。请参考Gordon P.，Inflammation，Mechanisms and Treatmant，Willoughby DA，Giroud JP，eds.，BaltimoreUniversity Park Press；1980：169-80。其它初步研究表明阿米勃雷糖对II型胶原关节炎具有抗风湿效应，并对培养的滑膜细胞有抗增生性能。请参考Kieval R.I.等人，Arthritis Rheum 1988；31：71N。也已经报导该药物显示出免疫调节性能，包括macrophase stimul atingeffccts(macrophase刺激效应)。Morrison C.J.等人，Antimicrob Agents  Chemmother 1984；26：74-7；Hadden J.W.，Cancer Treat Rep1978；62：1981-5；和Hadden J.W.，等人，Int J Immuno pharmacol 1979；1：17-27。阿米勃雷糖也显示出对于风湿性关节炎病人在T3勒姆氟酒茨(lumpho cytes)循环方面的效应、Weinblatt M.Z.等人，J Rheumatol 1987；14：859-60。近来，用阿米勃雷糖治疗的病人表现出血清内白细胞素-2受体水平连续减少，该水平与临床对疾病活性的测量的改进有关，而该疾病活性的临床测量显示了阿米勃雷糖可以减少病人对药物反应时T细胞活性的可能性。

campen D.H.，等人，Arthritis Rheum.1983；31：1358-64。最近阿米勃雷糖HCl已表现出治疗风湿性关节炎是有效的。Riskin W.G.，等人Ann.Int.Med.1989；111：455-465。

根据U.S.专利No2,715,121的方法，合成醚取代的单糖包括单糖衍生物的反应，该单糖衍生物羟基位置上被一个或多个有机基团保护，该羟基位置邻接在被取代的位置。将被保护的单糖溶在一种有机溶剂如二噁烷，四氢呋喃或苯中，并与一个含有所需碳链长度和构型的卤代的有机氨基化合物，在一种碱如氢氧化钠的  存在下反应。反应完成后，可以在特定条件下通过水解完成有选择地除去一个或多个保护基。