[发明专利]非胃肠用药的可加热灭菌的水包油乳剂型X-射线造影剂

说明书

本发明涉及一种基于碘化脂肪酸酯的非胃肠道用药的、可加热灭菌的水包油型乳剂型X-射线造影剂，它以适宜的浓度、必要时作适当稀释后，可用于X-射线诊断，例如淋巴系造影术。

现已有若干种X-射线造影乳剂，特别是那些基于碘化脂肪酸酯的乳剂，被用于X-射线诊断。因为已经发现，它们可在胃肠道外、特别是静脉注射中应用。然而，现在已知的乳剂，在需要和欲达到的程度上还不能满足所有的要求，例如，它们对X-射线的吸收能力常常表现出不够高。一个突出的问题是用这类乳剂时稳定性很差，带来的不利后果是不能灭菌或难以灭菌，或者贮存时间不够长。因此考虑到它们的稳定性和临床的可用性，一直在致力于改良X-射线造影用的乳剂。

在德国专利DE-PS2602907中叙述了碘化的脂肪酸甘油脂的水性乳剂，其中含有50-60%（重量）脂肪酸的烷基链长至少有10个碳原子的碘化脂肪酸甘油酯，2-10%（重量）的脂肪酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯作为乳化剂，其余部分为双蒸馏水。这样得到的乳剂由于在较高温度下不稳定，只能用r-射线灭菌。

M.Vermess等在J.Comput.Assist.Tomogr（计算机辅助X-射线断层照相术杂志）3（1979），25-31页中叙述了各种组成的含碘脂肪乳剂。最好的乳剂是EOE13，其中含有53%（体积）罂粟油的碘化脂肪酸乙酯（商品名叫ethiodol），10%乙醇，0.45%大豆卵磷脂，用磷酸缓冲液调节至PH7，大约55%的油是以小油滴的形式存在，直径为1-3μm。根据作者的见解，得到的乳剂作肝造影时若能对X-射线有足够高的吸收能力，乳剂的颗粒大小必须在2～4μm范围内，如同J.Reinick等在Radiology  162（1987），43-47页中确证，这种EOE13乳剂尚不够稳定，大量制备还很困难，此外，该乳剂还会引起不希望有的副作用，如发热。所以必须对患者用留体药物作预处理。

美国专利US-PS4404182公布了罂粟油的碘化脂肪酸乙酯（商品名叫ethiodol）和作为乳化剂的卵磷脂组成的乳剂的制备方法，该乳剂含有30～35%（体积）的直径为2～3μm的脂肪滴，经膜过滤对乳剂进行灭菌，系因它对热不稳定，因而不能在热压器中进行消毒。

最后，欧州专利EP-A-0294534叙述了含碘乳剂用作X-射线造影剂。是由一个或多个碘化脂质，例如罂粟油、棉籽油、豆油等的碘化脂肪酸酯，用乳化剂乳化到水相中，这种乳剂的特征是含有0.1-5%（重量）的一种或多种氨基酸、脂肪酸或其盐、和（或）脂溶性维生素和（或）尿素，必要时可含有一种或多种药用油或脂，加入这些是为了改善乳剂的稳定性。此外，该乳剂应含有2.5～65%（体积）的碘化脂质，其颗粒直径在0.5μm以下，这种乳剂非常稳定，可以在热压器中消毒。

此外，在欧州专利EP-A-0294534中根据一系列的公开副本，对该技术作了详尽的讨论。

在所引证的技术中一方面指出了乳剂的分散相的主要部分的颗粒大小在2-4μm范围时，具有例如对肝和脾脏有良好的X-射线吸收性，固而作为X-射线造影剂，比颗粒明显小的相应的乳剂，例如小于0.75μm的乳剂，更好地满足了作为造影剂的要求，如同E.Grimes等在J.Pharm.Sci.68（1979）52-56页所证明的那样。另一方面，在欧州专利EP-A-0294534的第4栏，第45-47行中指出，为了获得稳定的可加热灭菌的X-射线造影乳剂，被分散的碘化脂肪酸酯的颗粒大小必须小于0.5μm。

由于这种技术状况，迄今显然不能制备这样的X-射线造影乳剂：它兼有特别稳定的优点因而可在121℃温度下经热压器灭菌和良好的吸收X-射线性能的优点，虽然很久以来迫切地要求能满意地解决这个问题。

本发明就是基于此，创制了以有机碘化合物为基础的改良的X-射线造影乳剂，患者对这种乳剂有良好耐受性，既对X-射线有非常好的吸收性能，也有优良的乳剂稳定性，所以这种乳剂具有良好的贮存稳定性，并可在120-121℃热压器中进行足够长时间的灭菌。

按照本发明的内容，一种供胃肠道外使用的、可加热灭菌的水包油型的X-射线造影乳剂满足了这些要求，乳剂的内相是一种或多种合适的油溶性的有机碘化合物，特别是含碘的脂肪酸酯，必要时含有一种或多种高度精制的甘油酯油，一种或多种乳化剂以及必要时加入辅助乳化剂，外相是含有等渗添加剂的蒸馏水，等渗添加剂的特征是含有生理可容的缓冲液，它是由氢氧化钠和一种成多种合适的无机和（或）有机磷酸盐组成。