[发明专利]4-[(2-苯并噻唑基)甲氨基]-α-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶乙醇的制备方法

说明书

美国专利US-4,861,785报道了苯并噁唑-和苯并噻唑胺衍生物具有抗缺氧活性。与结构相关的上述化合物Sabeluzole比较，本发明提供的苯并噻唑类化合物显示出意想不到的抗中风活性。

本发明涉及到4-[(2-苯并噻唑基)甲氨基]-α-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶乙醇的外消旋混合物和(S)构型体及其药学上可以接受的酸加成盐。该化合物可用式(I)表示：

上面提到的酸加成盐包括式(I)化合物形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐。它可以通过用合适的酸，例如无机酸，如氢卤酸(盐酸、氢溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷基氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸、7，7-二甲基-2-氧代双环[2，2，1]庚烷-1-甲磺酸、2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]戊二酸等处理碱形式的式(I)化合物而获得。反过来也可以用碱处理酸加成盐，使其变成游离的碱。

上述酸加成盐也包括式(I)化合物形成的溶剂化物，该溶剂化物包括在本发明之中。例如，水合物、醇合物等。

本发明的化合物有一个手性碳原子，不对称中心的绝对构型可用立体化学符号R和S来表示。除非提到或指示出立体构型外，该化合物的化学名称表示该化合物所有的立体异构体的混合物。

术语“对映纯”表示其中一种对映体至少有94％的余量(即存在至少97％的其中一种对映体和最多3％的另一种对映体)到100％的余量(即存在100％的其中一种对映体，而没有另一种对映体)。优选的情况是其中一种对映体有96％到100％的余量，更优选的情况是其中一种对映体有98％到100％的余量。

本发明优选的化合物是：

(S)-4-[(2-苯并噻唑基)甲氨基]-α-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶乙醇和它的二氢氯酸盐。

式(I)化合物通常可用式(III)所示的烷基化试剂按现有技术中的N-烷基化方法与式(II)所示的哌啶化合物进行N-烷基化反应来制备。

在式(III)中，W¹表示一种合适的离去基团，例如卤素(氯、溴和碘)、磺酰氧基(如甲磺酰氧、三氟甲磺酰氧、苯磺酰氧、4-甲基苯磺酰氧等)。该N-烷基化反应通常可通过在任意一种惰性溶剂中混合反应试剂来进行，该惰性溶剂可以是芳香化合物，例如，苯、甲苯、二甲苯等；C_1-6的链烷醇，例如，甲醇、乙醇、1-丁醇等；酮，例如，丙酮、4-甲基-2-戊酮等；酯，例如，乙酸乙酯、γ-丁内酯等；醚，例如，乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等；偶极非质子溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、吡啶、1-甲基-2-吡咯烷酮、硝基苯、乙腈等；或是这些溶剂的混合物。反应中还可选择性地加入一种合适的碱，这种碱可以是碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物、羧酸盐、醇盐、氢化物或氨化物，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氧化钙、醋酸钠、甲醇钠、氢化钠、氨化钠等；该碱还可以是象叔胺之类的有机碱，例如，三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基吗啉、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷、吡啶等，用来吸收反应中生成的酸。在某些情况下加入一种碘化物盐(其中优选的碘化物是碱金属碘化物)或冠醚(例如，1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷等)是适当的。搅拌和稍升高温度可提高反应速率，其中优选的方案是使反应混合物在回流温度下反应。该N-烷基化反应可以选择现有技术中相转移催化反应的条件来进行，升高反应温度对提高反应速率是适当的。

在该反应和后面的制备反应中，反应产物可以按照现有技术中的一般方法，例如，提取、结晶、研制和层析来从反应介质分离和进一步纯化(如果需要的话)。

式(I)化合物也可以通过式(II)所示的哌啶与式(IV)所示的环氧化合物反应来制得。

在惰性溶剂中通过搅拌和加热(如果需要)反应物可完成这个反应，该反应的溶剂可以是水：芳香烃，例如，苯、甲苯等；醇，例如，甲醇、乙

醇、异丙醇、1-丁醇等；酮，例如，丙酮、4-甲基-2-戊酮等；偶极非质子溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等或这些溶剂的混合物。