[发明专利]四氢-5-取代-3-亚甲基-2-呋喃甲醇的立体、对映选择合成法

说明书

本发明指出了制备用作合成各种具有生物活性的改性核苷中间体的四氢-5-羟基-3-亚甲基-2-呋喃甲醇和四氢-5-〔低级烷氧基(C₁—C₃)〕-3-亚甲基-2-呋喃甲醇的新方法和中间体。

新近发现，具有抑制各种改性的核苷和它们作为有关人类免疫缺陷病毒(HIV)传染的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)治疗中的治疗剂的实际可能有用的活性的反转录酶，这些发现引起了人们对制备这种核苷新方法的兴趣。特别感兴趣的是，制备已报道的作为HIV-诱导细胞病原性的有效抑制剂的3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)和3′-脱氧-3′-氟代胸苷(FLT)的新方法。对3′-叠氮基，3′-氨基和3′氟嘧啶和嘌呤2′，3′-二脱氧核糖核苷类似物的合成法和生物活性的广泛研究已报道过。

一般，制备如3′-取代核苷的方法有二个独立的途径：(1)在2′-脱氧核苷中的3′-OH官能团的取代反应，如由胸苷合成AZT或FLT，或(2)制备3-取代呋喃糖苷化合物，随后联结一合适的嘌呤或嘧啶碱如胸腺嘧啶。后一种方法因它使用更简单的原材料，为3′-位置上简单取代大量的亲核物质作准备并提供适合于与嘌呤或嘧啶碱有效偶联的中间体后显示出其无疑的优点。因而，后一种方法为合成大量的3′-取代核苷提供了最大的可能性。

合成3-取代呋喃糖苷糖的几种方法已描述过，但它们是很复杂的，并且需要多步反应和昂贵的试剂。Fleet，G.W.et al；《四面体》1988，44(2)625—636描述了甲基-5-O-叔-丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-α(β)-D-苏型五呋喃糖苷的合成法，它是从D-木糖与其转变成叠氮基、氟代和氰基糖，随后与一些经保护的胸腺嘧啶的衍生物偶合而产生胸苷化合物。Bravo，P.et al.，J.Org.Chem.1989，54，5171—5176描述了用下述化合物作原料的3-氟呋喃糖的不对称合成法。在氟取代碳上用烯丙基溴将其单烷基化，除去亚磺酰基助剂，随后经一还原过程和双键的氧化断裂，得到5-O-苯甲酰基-2，3-二脱氧-3-氟-呋喃糖。

包含一环外双键的单糖在合成接枝和官能取代的碳水化合物过程中同样是有用的化合物。四面体快报，22(43)，4315—4318(1981)描述了几种在合成过程中使用碳水化合物的大环内酯抗生素的合成方法。

尽管如此，四氢-5-取代-3-亚甲基-2-呋喃甲醇用作合成3′-取代核苷的有用中间体还是新的和未知的。

本发明描述了一种立体和对映选择合成四氢-5-羟基-3-亚甲基-2-呋喃甲醇和四氢-5-〔低级烷氧基(C₁—C₃)]-3-亚甲基-2-呋喃甲醇的改进的另一种方法。此方法是新的，不复杂的，经少量步骤并使用简单、便宜的原材料。

本发明涉及了如式I的新颖的四氢-5-羟基-3-亚甲基-2-呋喃甲醇和四氢-5-〔低级烷氧基(C₁—C₃)〕-3-亚甲基-2-呋喃甲醇，这些化合物作为制备接枝和3′-官能团取代核苷的中间体是有用的。

本发明同样涉及一种改进的立体、对映选择合成如下式的四氢-5-取代-3-亚甲基-2-呋喃甲醇的方法。其中R代表H或低级烷基(C₁—C₃)。改进方法可用下面反应示意图I来表示：

                         示意图I：

通常，3-甲基-2-丁烯醛1与三甲基氯硅烷反应到2。2与原甲酸三烷基(C₁—C₃)酯反应产生3。3与二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠反应到达4。4的环氧化产生环氧乙烷5。5经一催化量的异丙醇钛(IV)处理后产生6。6经痕量HCl乙醇溶液处理后产生7和8的混合物，水解6产生9。

按照前面的示意图I，式I化合物通过下述步骤来制备：

(a)3-甲基-2-丁烯醛与三甲基氯硅烷采用P.Cazeau et al.，《四面体》43，2075—2088(1987)的方法，在含三乙胺和无水碘化钠的乙腈中，在40—45℃进行反应，生成1-三甲基甲硅烷氧基-3-甲基-1，3-丁二烯2；

(b)室温下化合物2与原甲酸三烷基(C₁—C₃)酯在15％的氯化锌的乙酸乙酯溶液中经多于1小时的反应产生1，1-二乙氧基-3-甲基-4-戊烯醛3；