[发明专利]酚2-哌啶子基-1-链烷醇的前体酯

说明书

本发明涉及下述通式（Ⅰ）和（Ⅱ）表示的酚2-哌啶子基-1-链烷醇的前体酯及其药物组合物;治疗中风、损伤性头部伤害，或与此有关的CNS变性疾病的方法;以及用于它们合成的下述通式（Ⅲ）和（Ⅳ）表示的酮中间体。

能衍生出本发明化合物的酚化合物公开于由PCT出版的我的国际申请No.WO  90/14087和WO/14088（两者均公布于1990年11月29日），并将它们并入本文作为参考。这些酚化合物为以下通式所示：

式中A和B是分开的且A是氢而B是羟基，或A和B合并在一起并且是氧（形成一个羰基）;R、E、Y和Y′基团的定义同于以下通式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）相应酯衍生物中的定义。

其中基团A和B是分开的以形成1-链烷醇的通式（A）和（B）的化合物，如通式（Ⅰ）和（Ⅱ）的本发明化合物，一般在相当大的范围，具有选择性抗局部缺血和兴奋氨基酸受体阻断活性（即神经保护效应），同时具有较低的或不明显的降血压效应。

苄哌酚胺，一种外消旋的具有如下相对立体化学式的所谓dl-erythro化合物具有抗局部缺血和兴奋氨基酸受体阻断活性;

参看Gotti  et  al，J，Pharm.Exp.Therap.，V.247，pp.1211-21（1988）;Carter.et.al.，loc，cit.pp.1222-32（1988）;French  Patent  2546166。然而，苄哌酚胺中这种活性不是选择性的。实际上苄哌酚胺是作为一种降血压剂在市场上销售，其作用为许多相近的类似物共有;参看Carron  et.al.，U.S.Patent  3，509，164;Carron  et  al.，Drug  Res.，V.21，pp.1992-1999（1971）。

所谓前体酯，一般增加口服吸收并在体内水解形成酯的活性成分，它在医药领域中已变得十分通用。例如，Bundgaard，et.al.，J.Med.Chem.，V.32，pp.2503-7（1989）描述了某些典型的前体酯：

式中R^a和R^b是分开的，R^a是氢或低级烷基，R^b是低级烷基;或者R^a和R^b与它们相连的氮一起形成，例如吗啉或4-甲基哌嗪环。

本发明涉及以下通式的所谓前体酯及其药学上可接受的酸加成盐;

式中：

E是

R是H，（C₁-C₆）烷基，（C₂-C₆）链烯基或（C₂-C₆）炔基;

X是苯基，苄基，（C₁-C₃）烷氧基，苯氧基，或者用下述基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团。

式中：

P是1或2;

R¹和R²是分开的并各自独立为氢或（C₁-C₆）烷基，或者R¹和R²与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被（C₁-C₃）烷基取代的上述环中的一个环;

当Y和Y¹或者Y²和Y³合并在一起时，它们是：

或者，当Y和Y¹是分开时，Y是氢或OH，且Y¹是：

或者，Y是氢且Y¹是：

当Y²和Y³是分开时，Y²是OH，Y³是：

Y⁹是

n是0，1，2，或3

m是0，1，2，3或4;

Q是S或CH＝CH;

X¹是氢，（C₁-C₃）烷基，（C₁-C₃）烷氧基或囟素;和

Z是O，S，SO或SO₂。