[发明专利]吲哚和二氢喹啉类钾离子通道开启剂

说明书

本发明涉及具有钾离子通道激活活性的新化合物，而这些化合物可用作例如心血管疾病治疗剂。

本发明公开了具有钾离子通道激活活性，因而可用作例如心血管病治疗剂的新化合物。这些化合物具有下列通式

式中

X是-O-，，或单键;

R₁和R₇独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳烷基、CN、NO₂、COR、COOR、CONHR、CONR₂、卤素，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;

R₂是氢、羟基、烷基;

R₃、R₃′、R₄和R₄′分别独立地选自氢、烷基或芳烷基，或者R₃和R₄（或R₃′和R₄′）与和它们相连的碳原子一起形成5至7元环;其前提是如果R₃和/或R₄不是氢，那么R₃′和R₄′各自为氢;

R₅是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO₂、-COR、-COOR、-CONHR、-CONR₂、-CF₃、S-烷基、-SO烷基、-SO₂烷基、、卤素、氨基、取代的氨基、O-烷基、OCF₃、-OCH₂CF₃、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR₂，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或（环烷基）烷基;

R₆选自H、烷基、OH、O-烷基、氨基、取代的氨基、NHCOR、CN和NO₂，其中，R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或（环烷基）烷基;

R₈是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、O-R、CN、NO₂、CF₃、卤素、S-烷基、COR、COOR、NRCO烷基、OCO烷基，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或（环烷基）烷基;

m是0或1;

n是1、2或3。

本发明最广义的方面涉及前述通式Ⅰ的吲哚和二氢喹啉衍生物、使用这些化合物的组合物和方法。式Ⅰ化合物可以用作心血管病治疗剂。优选的化合物是立体化学为4R构型，并且其R₁或R₇为COR、COOR、CONHR、CONR₂的那些化合物，其中，上述各基团中的R可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基。

用于限定各个符号的术语“烷基”意指最多含有8个碳原子，优选为1-5个碳原子的直链或支链饱和烃基。同样，术语“烷氧基”和“烷硫基”意指连接在氧或硫上的上述烷基。

术语“烯基”意指含有2-8个碳原子（优选3-5个碳原子）和一个双键的直链或支链烃基。术语“炔基”意指含有2-8个碳原子（优选3-5个碳原子）和一个叁键的直链或支链烃基。

术语“环烷基”意指4-7个碳原子的饱和碳环，最优选的是环戊基和环己基。

术语“卤素”意指氯、溴和氟。

术语“卤代烷基”意指由氯、溴或氟置换了其中一个或多个氢原子的上述烷基，例如，三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氯乙基、氯甲基、溴甲基等，优选三氟甲基。

术语“芳基”意指苯基、1-萘基、2-萘基;或一取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中所说取代基是1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基（其中烷基是1-4个碳原子的烷基）、-N（烷基）₂（其中烷基是1-4个碳原子的烷基）、-CF₃，-OCHF₂，，