[发明专利]用于治疗肥胖及相关状态的4-[2-(2-羟基-2-苯乙氨基)乙氧基]苯乙酸衍生物

说明书

本发明涉及2-羟基-2-苯乙氨基化合物，特别是含苯乙酰基的这类化合物。本发明还涉及此类化合物的制备方法和制备中间体、它们在治疗方法中的应用以及含有它们的药物组合物。本发明的化合物属β₃-肾上腺素能受体激动剂，它们对于由这类肾上腺素能受体介导的疾病是有价值的。将本发明化合物给予温血动物能产生一种生热效应，即生热作用被激发，并且服用该化合物后，对肥胖及有关疾病如与肥胖有联系的成年人初起的糖尿病具有治疗效用。此外，本发明化合物在温血动物身上能改善对葡萄糖的耐受性，它们可用于治疗其中这种活性是有利的某些疾病，例如它们有降低血糖的活性。本发明化合物也可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）和其中抗胰岛素性具有重要性的某些疾病如高血压，血脂过高和纤维蛋白溶解减少（Reaven氏综合症或综合征X）。

因此，本发明提供了式（Ⅰ）化合物或其生物前体或可药用的盐：

式中R¹是氯、氟、溴、三氟甲基或甲基;R²是氢或氟。

合适地，R¹是氯、溴或氟。另一方面，R¹是三氟甲基。

优选地，R²是氢、

一方面，R¹是氯或甲基，R²是氢。另一方面，R¹是三氟甲基，R²是氢。

在一个优选的方面，R¹是氯，R²是氢。

在另一个优选的方面，R¹是溴，R²是氢。

有利的是，式（Ⅰ）化合物为羧酸或其可药用盐的形式。这些化合物是两性化合物，并可以两性离子形式利用之，或以可药用的酸加成盐形式，或以与能提供药学上可接受的阳离子的碱形成的盐形式。可药用的酸加成盐的具体实例包括：例如，无机酸盐类，如氢卤酸盐，尤其是盐酸盐或溴氢酸盐，硫酸盐和磷酸盐，以及有机酸盐类，如琥珀酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐以及衍生自酸性水溶性聚合物的盐。与能提供药学上可接受的阳离子的碱形成的盐的具体实例包括，例如，碱金属和碱土金属盐类，如钠，钾，钙和镁盐以及铵盐，还有与合适的有机碱，如三乙醇胺形成的盐类。

生物前体是那些可药用的化合物，它们在动物体内降解而产生母体酸。这些化合物可通过例如口服途径将被试化合物给予试验动物，而后通过检查试验动物的体液加以鉴定。

一类生物前体是式（Ⅰ）化合物羧基的相应酯类生物前体，合适的酯类包括C_1-6烷基酯，例如甲酯和乙酯。

另一类生物前体是羟基的相应酯生物前体，作为它们的酰基部分，这类酯包括如乙酰基，丙酰基，新戊酰基，C_1-4烷氧羰基如乙氧羰基和苯乙酰基。特别合适的是乙酰基。

还有一类生物前体是式（Ⅰ）化合物羧基的相应的酰胺生物前体。合适的酰胺包括，例如式-CONR³R⁴的酰胺，其中R³和R⁴独立地为氢，C_1-6烷基，羟基C_2-6烷基（其中羟基取代基不在α-碳原子上），C_1-4烷氧基C_1-6烷基，苯基烷基，烯丙基，环丙基或环戊基，或者-NR³R⁴基为吗啉代、哌啶子基或吡咯烷子基。大体上说，酰胺，特别是其中R³和R⁴独立为氢，原来就被看作为制备相应羧酸或酯的中间体。

一类优选的生物前体是式（Ⅱ）化合物

式中R¹和R²如上所定义，R⁵是C_1-6烷氧基例如甲氧基。

式（Ⅰ）化合物的生物前体本身可能具有生热作用，这是本发明的另一方面。

具体的本发明化合物有下述化合物及其可药用的盐：

（R）-4-[2-（2-羟基-2-（3-三氟甲基苯基）乙基氨基）乙氧基]苯乙酸甲酯;

（R）-4-[2-（2-羟基-2-（3-三氟甲基苯基）乙基氨基）乙氧基]苯乙酸;

4-[2-（2-[3-氯苯基]-2-羟基乙基氨基）乙氧基]苯乙酸甲酯盐酸盐;

4-[2-（2-[3-氯苯基]-2-羟基乙基氨基）乙氧基]苯乙酸;