[发明专利]适宜于微粒化的药物材料的制备方法

说明书

本发明有关于一种适宜于微粒化的药物材料。具体地说，本发明有关于4-羟基-α′-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇(下文简称为化合物A)的1-羟基-2-萘甲酸盐(下文简称为羟基萘甲酸盐)的一种新的可容易微粒化的形式，以及制备这种新形式的方法。

英国专利说明书No.2140800A(GB2140800A)有关于一种在β-2-肾上腺素受体上具有选择性兴奋剂作用的苯乙醇胺衍生物。除别的用处以外，这种化合物可用于治疗与可逆性气道阻塞有关的呼吸道疾病，诸如哮喘和慢性支气管炎。具体地说，BG2140800A叙述了化合物A和它的生理上可接受的盐，特别是(在实例20中)它的羟基萘甲酸盐。化合物A和它的羟基萘甲酸盐已被发现在治疗这类呼吸道疾病中有特别的优点。

当受治疗的病人遭受呼吸道症状的痛苦时，已发现最方便的做法是通过吸入或吹入直接往作用部位上投以适当的β-2-兴奋剂。为了经过这些途径给药，首先必需把活性成份做成具有适当颗粒大小范围的细粉。满足所需颗粒大小规格的材料一般可通过把药物微粒化而获得，这可应用例如一种磨机，诸如喷射式磨机。

本发明人已经发现，当化合物A的羟基萘甲酸盐按GB2140800A，实例20所叙述的方法制备时，得到的结晶是极难微粒化成所需的颗粒大小范围的。这些结晶体看来粘附在进料系统中(在喷射式磨机中)并引起聚集和最终导致阻塞。这种(结晶的)聚集和阻塞妨碍了有效的微粒化。

本发明的一个目的是提供化合物A的羟基萘甲酸盐的一种新的，容易微粒化的形式，它克服了与上述那种具体结晶形式有关的缺点(在微粒化方面)。

按照本发明，这里提供化合物A的羟基萘甲酸盐的微晶球形积存物，这种球形积存物是自由流动的，易粉碎的和可微粒化的。

本发明人异想不到地发现，现在申请专利的化合物A的羟基萘甲酸盐的形式，即一种结合有新的球状外形，自由流动性和易粉碎的性质的形式，容易微粒化成为适合于用作通过吸入或吹入来给药的药剂形式的材料。

本发明提供微晶的球形积存物形式的化合物A的羟基萘甲酸盐。这种形式包含围绕中心原子实或空隙径向排布的薄的晶片。这种形式具有敞开的结构，其中化合物A羟基萘甲酸盐的多晶形物与GB2140800A实例20所得到的相同。本发明人提供的这种形式也包含两种或多种熔合在一起的(微晶的)球形积存物。在本说明书中，术语“球形的”既指球状外形，也指似球形的(即球状体)的外形。似球形应包括椭园形(蛋形)和歪曲的椭园形(梨形)。

现在提供的这种新形式的化合物A羟基萘甲酸盐一定是自由流动的。这意味着这种形式肯定能自由地流入粉磨机，例如喷射式磨机，以使它能在工业规模上通过微粒化来减小它的有效颗粒大小。决定它的流动特性的材料的物理性质包括它的堆积密度，粘接性，颗粒大小，外形以及与颗粒大小相关的均匀性。

理想地，为能自由流动，一种材料应具有高的堆积密度，低的粘接性，和均匀的颗粒大小分布。为满足这理想性质，材料内部的各颗粒也应有球状外形。现在提供的新形式满足这一标准。用R.L.Carr在化学工程(Chemical Emgineering)1965，163-168页所叙述的测量方法，本发明的新形式呈现高的充气堆积密度，主要在0.2至0.5克/毫升之间，特别是在0.3至0.4克/毫升之间，低的粘接性，主要在0至20％之间，特别是在0至5％之间，具有球形(或近乎球形)的颗粒外形和均匀的颗粒大小分布，按测量结果均匀性系数在1至20之间，主要在1至5之间，典型的值约为3。

现在提供的这种新形式的化合物A羟基萘甲酸盐一定是易粉碎的，这意味着这种形式肯定很容易被破碎成适合于用作通过吸入或吹入来给药的药剂形式所需的颗粒大小。

现在提供的这种新形式的化合物A羟基萘甲酸盐一定是可微粒化的，这意味着这种形式肯定能容易地在微粒化条件下，例如在喷射式磨机中，被破碎成为适合于用作通过吸入或吹入来给药的药剂形式所需的颗粒大小。

现在提供的这种新形式的化合物A羟基萘甲酸盐最好具有70至300微米，更好是100至200微米的平均颗粒大小，测量是按照T.Allen在“颗粒大小测量”(“Particle Size Measurement”)1981年一书第三版中叙述的激光衍射方法进行的，颗粒大小分布(通过筛析来测量)在10至2,000微米，最好是在100至1,000微米范围内，关于筛析的讨论，可参看上述Allen的参考书。