[发明专利]一种新抗菌化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种新化合物，我们命名为“thiomarinol”，其通式如下所示。本发明也提供了制备thiomarinol的方法，包括利用互生单胞菌属(Alternomonas)的微生物，特别是新互生单胞rava菌种中，标示为SANK 73390的一种菌株发酵，该菌株本身也是新的，构成了本发明的一个部分。Thiomarinol具有广泛的治疗，特别是抗菌效果，因此本发明也提供了该化合物用于治疗和预防的组合物和方法。

互生单胞菌属的有机物可从海水中分离出来，其中一些已显示出可以产生具有潜在治疗作用的化合物。例如，已从互生单胞菌的某一种中得到的叫作“Viscebelin”的化合物显示具有抗肿瘤活性。(Japanese Patent Kokai Application Number Sho 63-27484)。

关于thiomarinol化合物的结构，已经知道一些具有类似结构的抗生素，我们可将这些化合物分为三组。

第一组包括假单胞菌酸，它首先由假单胞菌属SPP．中分离。假单胞菌酸包括假单胞菌酸A[由莹光假单胞菌产生，公开在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,294(1977)]，假单胞菌酸B[ibid,318(1977)]，假单胞菌酸C[ibid,2827(1982)]及假单胞菌酸D[ibid,2655(1983)]。假单胞菌酸A的商品名为“bactroban”(Beechan注册商标)，是一种抗菌作用的，2％的皮肤软膏。

已从海洋细菌中得到其它的假单胞菌酸衍生物[Am.Chem.Soc.Abstr.Pap.,200(2),(1990)]，但是，其中并没有公开任何抗菌效果。

与发明化合物具有类似结构的第二组物质包括具有抗生素全霉素[Helv.Chem.Acta,42,563(1959)],pyrrothine[J.Am,Chem.Soc.,77,2861(1955)]，硫煌黄菌素[Angew.Chem.,66,745(1954)]，金色抗霉素[J.Am.Chem.Soc.,74,6304(1952)]及其它抗生素的基因。这些抗生素一般由放线菌属产生，以含硫生色团为特征。Xenorhabdins Ⅰ-Ⅴ是与全霉素相关的物质，也可从细菌中分离(在WO84/01775中公开)。

已对这两组物质的衍生物进行了各种研究，但我们还没有发现公开任何具有thiomarinol分子结构，或者以其性质为特征的化合物。

第三组化合物在出版物如日本申请公开N0.52-102279,54-12375,54-90179,54-103871及54-125672中公开，它公开的假单胞菌酸衍生物具有与thiomarinol类似的结构，但在这里，终端的羧酸被酰胺基取代。这些化合物未显示出可比较的抗菌活性，也未显示出广谱的抗菌活性。实际上，证明这些化合物具有一种比原来的假单胞菌酸较弱的抗生活性的趋势。

上述的任一化合物都不能从互生单胞属SPP.中分离，也都与thiomarinol不一致。例如，thiomarinol的结构特点之一是OH基团仅位于6员环及α、β不饱合羰基之间，因此，thiomarinol与现有技术有明显的区别。

本发明目的是提供一种较上述各组抗生素更高效的，具有更广谱抗菌活性的新化合物。

因此，本发明提供了具有通式(Ⅰ)的化合物：

本发明还提供了制备thiomarinol的方法，包括培养可以产生thiomarinol的互生单胞菌属微生物，并从培养基中分离出thiomarinol。

本发明还提供了一种药物组合物，包括混有药学上可接受的载体或稀释剂的thiomarinol。

本发明进一步提供了thiomarinol在治疗上的用途，特别是用于细菌感染的治疗和预防。

本发明还进一步提供了thiomarinol用途，即制备药剂以治疗或预防细菌感染。

本发明更进一步提供了治疗或预防细菌感染的方法，该方法包括给患有这种感染或怀疑有感染的哺乳动物，也可以是人，施用有效量的thiomarinol。