[发明专利]制备协同组合物及协同药物制剂的方法

说明书

本发明涉及制备协同组合物及协同药物制剂的方法，更具体地讲它是关于制备含有1,3-氧硫环戊烷(1,3-Oxanthiolane)核苷类似物与其它抗病毒剂，尤其抗HIV病毒有效的抗病毒剂的组合物和药物制剂的方法。

人体免疫缺陷病毒(HIV)引起各种临床症状包括获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)和慢性神经病学上的紊乱。核苷如AZT、ddc和ddI在体外抑制HIV的复制，并通过细胞对它们的5′三磷酸衍生物代谢作用使该病毒编码逆转录酶而显示出它们的抗病毒活性。

AZT减轻患有艾滋病病人的发病率和致命性，然而，细胞感染HIV导致病毒基因组整合到宿主染色体中，因此需长期连续使用AZT进行治疗，AZT长期治疗的结果会引起骨髓毒性和HIV-1的抗AZT变异体出现。类似地，一些用ddc治疗的艾滋病病人出现外周神经疾病和使用ddI可以诱导胰腺炎和外周神经疾病。

化合物组合物的使用可产生相同的抗病毒效果且减小毒性，或者化合物间产生协同作用而提高药效。全病程较低的药物用量也可能减小抗药HIV变种产生的机率。许多不同的方法已用于检验在不同分析体系共同起作用的化合物组合物的效果。所有的这些方法均有其局限性，而且如一些方法被应用的体系已不是那些为该方法所设计的体系。AZT表明与作用于HIV-1复制阶段而并非逆转录阶段的药物在体外产生协同抗病毒作用。这些药物包括重组体可溶性CD4澳洲粟精胺(Castanospermine)和重组α-干扰素。然而，必须指出的是化合物的组合物可以增加细胞毒性，AZT与重组α-干扰素组合物就可增加对正常人体骨髓原细胞的细胞毒性。

AZT与其它核苷的组合物也已被研究，ddc可消除高剂量AZT引起的骨髓细胞毒性而并未影响其抗病毒的活性，ddI和AZT在组合物中表现出某些选择性的加强作用，通过协同的抗病毒作用而克服对正常人体骨髓原细胞叠加的毒性。

结构式(Ⅰ)的化合物，也被称作BCH-189或NGPB-21已被描述具有抗病毒作用，尤其是具有抗作为艾滋病病原体的人体免疫缺陷病毒(HIV′S)的作用。(5th Anti-Aids Conference,montreal,Canada 5th-9th June 1989:Abstracts T.C.O.1 and M.C.P.63，欧洲专利申请公开号：EP-0382562)。结构式(Ⅰ)化合物是一种结构式(Ⅰ-1)和(Ⅰ-2)两个对映体的外消旋混合物：

尽管结构式(Ⅰ)化合物的对映体具有同等的抗HIV作用，而对映体之一(左旋对映体)比右旋对映体有相当低的细胞毒性。

左旋对映体的化学名称为(-)顺-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫环戊烷基-5基)-(1H)-嘧啶-2-酮。它具有结构式(Ⅰ-1)化合物绝对的立体化学，结构式(Ⅰ-1)化合物的名称为(2R，顺)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫环戊烷基-5基)-(1H-嘧啶-2-酮，该化合物现称为3TC。

我们现已发现，结构式(Ⅰ)化合物，尤其是它的左旋对映体当与已知的HIV复制抑制剂共用时显示出意想不到的优点，特别是当它与已知的HIV复制抑制剂共用时表现出协同的抗病毒效果和/或消除细胞毒性。

因此，该发明的首要目的是提供一种组合物，包括结构式(Ⅰ)的化合物或一种其药物制剂上可接受的衍生物和一种HIV复制抑制剂。

抑制剂可包括任何HIV复制抑制剂而不管其抑制HIV复制的方式如何，抑制剂包括那些如抑制HIV逆转酶、HIV蛋白酶、TAT及类似的抑制剂。

抑制剂包括的例子有：3′-叠氮基-3′-脱氧胸腺嘧啶核苷(AZT,Zidovudine),2′,3′-二脱氧胞苷(ddc),2′,3′-二脱氧次黄苷(ddI),N′-[1cs)-苄基-3-[4a(S),8a(s)-3(s)-(叔-丁基氨基甲酰基)+氢异喹啉基-2基]-2(R)-羟丙基]-N″-(喹啉基-2-羰基)-L-天门冬酰胺(罗马尼亚专利RO31-8959)和(+)-S-4,5,6,7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-咪唑并(4,5,1-jk)(1,4)-苯并二氮杂-2(1H)硫酮(R-82150；TIBO)或其药物制剂上可接受的衍生物。

优选的结构式(Ⅰ)化合物是它的左旋对映体的形式(3TC)。

优选的HIV复制抑制剂是选自AZT、ddI、RO31-8959或R-82150(TIBO)。

特别优选的HIV复制抑制剂是ddI或尤其是AZT。