[发明专利]能耐受胃液的口服片剂和丸剂剂型药剂的制备方法

说明书

欧洲专利申请EP-A-244,380描述了具有吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑结构的H⁺/K⁺腺苷三磷酸酶抑制剂一类对酸不稳定的活性化合物的口服剂型。它具有一个芯体，一层中间层和一层能耐受胃液的外层。欧洲专利申请EP-A-247,983对EP-A-244,380中与H⁺/K⁺腺苷三磷酸酶抑制剂Omeprazole(即，5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的简称)有关的公开的配方进行了描述，并提出了权利要求。

在欧洲专利申请EP-A-244,380和E P-A-247,983中申请专利的剂型的情况中，对酸不稳定的活性化合物的稳定化作用，具体是通过往芯体中加入碱类物质从而增加pH值来达到的。但是为达到适当的储存稳定性，在制备期间和在储存期间都必须满足一些条件，这些可以用最佳的药物配方来满足，不过很难做到没有问题的长期库存。为此EP-A-247,983适当地提到：“为达到储存过程中长期的稳定性，最重要的是包含活性化合物Omeprazole的剂型(带有能耐受胃液的涂层的片剂，胶囊和丸剂)中的含水量应保持很低，最好不超过1.5％重量百分数。因此，用带有能耐受胃液的涂层并包含在硬明胶胶囊中的丸剂形成的最后包装中最好是提供有干燥剂，以降低明胶壳层的含水量到这种程度，使得丸剂中的含水量不超过1.5％重量百分数。

为了稳定的理由，在丸剂芯体的制备过程中要保持很低的含水量，这意味着在制备丸剂芯体时被挤压的物质不再具有为以后挤压而加工成球形颗粒所需要的充分的可塑性，结果是形成园柱体，它在以后的涂布步骤中，端部只形成很薄的漆料涂层，因而这些部位不能对胃液具有所需的耐受性，进而不能通过再次涂布使能耐受胃液的涂层可靠地保护芯体，而这对于稳定性是很重要的。

如果想把欧洲专利申请EP-A-244,380和EP-A-247,983中描述的H⁺/K⁺腺苷三磷酸酶抑制剂pantoprazole(5-(二氟甲氧基)-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑这化合物的简称)进行配方，也会引起上述稳定性问题。

现已令人惊奇地发现，如果不用某些通常用作片剂辅助剂的填充剂和粘合剂，诸如在欧洲专利申请EP-A-244,380和EP-A-247,983中叙述的为制备丸剂和片剂芯体时使用的那些，则上述稳定性的问题不复存在。这些填充剂和粘合剂具体地说是乳糖，微晶纤维素和羟丙基纤维素。

这样，本发明涉及一种丸剂或片剂剂型的药剂的制备方法，本发明的目的为制备出一种含有活性化合物pantoprazole、供口服的、能耐受胃液的、其剂型为片剂和丸剂的药剂，该药剂包括一个碱性的丸芯或片芯，一层或多层惰性的，水溶性的中间层，和一层能耐受胃液的外层，其特征为芯体除pantoprazole或除pantoprazole盐以外，还包含聚乙烯基吡咯烷酮和/或羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，以及如果需要，另外还有甘露糖醇作为惰性填充剂。

为使丸芯或片芯呈碱性反应-如果所希望的pH值的增加通过使用活性化合物的盐还是不能达到的话-可往其中混入无机碱。可以提到的实例有药物上可接受的弱酸的碱金属盐，碱土金属盐或土金属盐，以及药物上可接受的碱土金属或土金属的氢氧化物和氧化物。碳酸钠可被叙述为选拔出来的碱的实例。

除填充剂和粘合剂以外，在制备片芯时也可使用别的辅助剂，特别是润滑剂和解脱剂，以及片剂崩解剂。

可以提到的润滑剂和解脱剂的实例有高级脂肪酸的钙盐，诸如硬脂酸钙。

可能的片剂崩解剂具体地有化学上惰性的试剂。(横向)交联的聚乙烯基吡咯烷酮(例如Crospovidone)可被叙述为一种经优选的片剂崩解剂。

关于用作丸芯或片芯的水溶  性的中间层，可参考那些诸如通常在使用能耐受胃液的涂层以前所用的水溶性涂层，或诸如在例如DE-OS3901151中所描述的那些。可被提及的能用作中间层的膜状高聚物的实例有羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯基吡咯烷酮，如果需要，还可往其中加入增塑剂(诸如，例如，丙二醇)和/或其它的添加剂和辅助剂(例如缓冲剂，赋形剂或颜料)。

基于他的技术知识，专家们知道能使用什么耐受胃液的外层。最好是使用合适的能耐受胃液的高聚物的水分散液，诸如，例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，如果需要还可加入增塑剂(例如柠檬酸三乙酯)。(以避免使用有机溶剂并且因为按本发明制出的芯体不像先有技术中知道的那样对水有敏感性)。