[发明专利]氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并[2，3-b]吡啶类，制备方法和在医药中的应用

说明书

本发明涉及氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶类化合物、它们的制备方法和它们在医药中，尤其是在中枢神经系统疾病中的应用。

现在已经知道，N-取代的氨甲基四氢化萘衍生物和它们的杂环类似物对5-HT₁类型的受体具有高度的亲和性，并且对心血管和中枢神经系统均有活性（参见欧洲专利352，613 A2）。

此外，具有抗高血压作用的2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶-4-醇衍生物及其4-羧酸衍生物作为醛糖还原酶抑制剂已有报道（参见J.Med.Chem.33（11），3023～3027;33（7），1859～1865）。

本发明涉及通式（Ⅰ）氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶类及它们的盐，

其中R¹和R²可以相同或不同，并且可以代表氢、卤素、硝基、三氟甲基、羟基或各有直到8个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，

a代表整数零或1，

A代表各有直到8个碳原子的直链或支链的亚烷基或亚链烯基，

D代表有3～8个碳原子的环烷基或有6～10个碳原子的芳基，或者代表式-NR⁴R⁵、-OR⁶、-CO₂R⁷或-CO-NR⁸R⁹基团，这里

R⁴和R⁵可以相同或不同，并且可以代表氢、有3～8个碳原子的环烷基、苄基、有直到8个碳原子的直链或支链的烷基，或代表式-CO-R¹⁰或者-SO₂R¹¹基团，这里

R¹⁰和R¹¹可以相同或不同，并且可以代表有直到8个碳原子的直链或支链的烷基，或代表苄基、有6～10个碳原子的芳基或有直到4个选自S、N或O杂原子的五元～七元不饱和的杂环，它们各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基、羧基、羟基或各有直到6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，或者

R⁴和R⁵与氮原子一起形成下式基团，

其中

d和f可以相同或不同，它们可以代表整数1或2，

e代表整数零、1或2，

R⁶代表氢、有3～8个碳原子的环烷基、各有直到6个碳原子的直链或支链的烷基、烷基羰基或氨基甲酰基，或者代表苄基、有6～10个碳原子的芳基或有直到4个选自N、S或O杂原子的五元不饱和杂环，它们各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基、羧基、羟基或各有直到6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，

R⁷代表氢、有直到6个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，

R⁸和R⁹可以相同或不同，它们可以代表氢、有直到8个碳原子的直链或支链的烷基、苄基或有直到6～10个碳原子的芳基，

R³代表氢、有直到8个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，或者代表-A-D基团，

其中A和D的定义同上。

本发明化合物还能够以它们的盐的形式存在。一般来讲，这里可以提到的是与无机酸或有机酸生成的盐。优先选用生理上适用的盐。

本发明化合物能够以立体异构的形式存在，它们或者互为实物与镜像（对映体），或者不互为实物与镜像（非对映体）。本发明涉及上述对映体以及外消旋形式和非对映体混合物。外消旋形式和非对映体可以用已知方法分离成立体化学上单一的成分（参见E.L.Eliel，Stereochemistry  of  Carbon  Compounds，McGraw  Hill，1962）。

氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶类化合物的生理上适用的盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸生成的盐。最好的是例如与盐酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或苯甲酸生成的盐。