[发明专利]应用ＢＤＮＦ／ＮＴ－３／ＮＧＦ分子族成员治疗运动神经元疾病的方法

说明书

本发明涉及运动神经元疾病的治疗方法，包括给需要这种治疗的患者服用有效剂量的神经营养因子，这种神经营养因子是BDNF／NT-3／NGF分子族成员，并且支持运动神经元的存活、生长、和／或分化，尤选BDNF或NT-3。本发明也提供了运动神经元的培养方法，运动神经元疾病的诊断方法，用于鉴别对运动神经元有益或有害的因素的鉴别系统和运动神经元疾病的动物模型。

运动神经元和肌肉细胞之间的相互作用决定肌肉的紧张度，并引起肌肉有效地收缩，因此是所有自主性和非自主性运动的基础。

运动神经元传统分类为上位运动神经元或下位运动神经元。上位运动神经元位于大脑中央前回，并传出长突往下到下位运动神经元上的突触，下位运动神经元位于脊髓灰质体的腹侧灰质区。脊髓的前侧灰质区，下位运动神经元的轴突连合形成腹侧根。这些轴突最后终止于一条或多条肌肉纤维。通过下位运动神经元的纤维末端的树枝状分枝，每条下位运动神经元与少则几条多则100-200或更多肌肉纤维相连接形成一个“运动单元”。(Adams and Victor，1985，in“Principles of Neurology”Mc Graw-Hill，Inc，New York，P．37．)

运动神经元疾病导致不同程度的肌肉无力，引起功能丧失，轻则难于完成繁重任务，重则到完全瘫痪。下位运动神经元疾病一般与弛缓瘫痪和肌肉张力下降相关。受单个神经或脊髓中与其邻近的该运动神经元支配的相邻肌肉会受到影响，引起程度很深的萎缩，整个肌肉组织的70-80％会受到影响。病态的运动神经元变得过敏，它控制的肌肉纤维与其它单元离散间隙放电，产生一种可见的颤搐或自发性收缩。相反，当上位运动神经元受损，一般结果是伴随肌肉张力增加和腱反射亢进的痉挛瘫痪。通常是人体的整个肢体或半侧躯体受到影响，而不是单个肌群受影响。萎缩是轻微的，典型的起因是废用性痿缩，不出现自发性收缩。对代表上位或下位运动神经受损的临床症状进行鉴别有利于进行诊断和治疗。

相当多的各种神经机能障碍影响运动神经元。例如，上位运动神经元主要受脑血管意外，肿瘤、感染和创伤影响。然后，下位运动神经元或前灰质角细胞才受这些因素影响，但除此之外它还易患许多机能失调，其中前灰质角细胞受损是最初症状，包括肌萎缩性外侧硬化，婴儿或幼年脊柱肌肉萎缩，脊髓灰质炎和脊髓灰质炎后综合症，遗传性运动和感觉神经病变，和中毒性运动神经病变(如，长春花新碱)。

在这些主要的前侧灰质角细胞(AHC)机能失调中，肌萎缩性外侧硬化(ALS或Lou Gehrig′s病)是最常见的(见Williams和Win-debank，1991，Mayoclin．Proc．66：54-82 for yeview)。

ALS多数患者最初的不适是无力，上肢更为常见(Gubbay etal1985，J．Neurol．232：295-300；Vejjajiva et al1967，J．Heurol．Sci．4：299-314；Li et al1988，J，Neurol．Neuro-surg．Psychiatry 51：778-784)。一般无力、萎缩、和其它神经病证状是不对称性的，并且经常是局部性的(Munsat et al1988，Neurol．38：409-413)。肌肉痛性痉挛，感觉异常(刺麻感)和疼痛是常见的不适症状(Williams and Windebank，supra)。分布广的自发性收缩经常出现(id．)。这种疾病的发展快慢每个患者都不相同(Gubbay et al1985，J．Neurol，232：295-300)，但实际上这种病所有情况的最终结果是完全功能丧失，广泛性瘫痪(包括呼吸瘫痪)和死亡。

解剖学上，最显著的改变是脊髓和相连的前侧根萎缩和外侧体的硬化(因此叫肌萎缩性外侧硬化；Williams and Windebank，supra)。在ALS病中上位运动神经元也受到牵涉和变性。尽管由于受上位运动神经元的影响而经常出现运动和前运动皮质萎缩，但在显微镜下，大脑却是正常的。中枢前皮质中的贝茨氏细胞和其他锥体细胞广泛性的受损，伴随发生反应性神经胶质增生(Hammar et al1979，Exp，Neurol 63：336-346)。

流行病学的研究表明环境因素和遗传因素在疾病发展过程中起重要作用(Williams and Windebank，supra)。有人曾认为ALS是一种中年疾病，近来更倾向于认为它是一种老年疾病(id．)。