[发明专利]胆碱磷酸烷基酯的制备方法和它们的纯形式的生产

说明书

Eibl等(EP225，608)描述了胆碱磷酸烷基酯类的制备和它们在治疗肿瘤中的应用。

用于Eibl制备方法中的原料是正烷醇和三氯氧化磷。它们在四氢呋喃中反应形成磷酸酯二氯化物。在第二步中2-氨基乙醇与磷酸酯二氯化物在二噁烷中反应形成2-十六烷基-1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物，用2N盐酸水解得到开链的胺，它再在2-丙醇中用硫酸二甲酯彻底甲基化而形成胆碱磷酸烷基酯。

这方法有下面的缺点：它必须析离和提纯中间体产物。此外，要用烷基化试剂。此步骤中应用磷酸钾作为辅助的碱使得产物在作为药用目的上具有不希望有的高钾含量。

Kanetani等人在Nippon Kayaku Kaushi，9，1452页(1984)描述了具有杀菌作用的长链胆碱磷酸烷基酯。

它们是用下面的方法制备的：

乙二醇和三氯化磷反应形成2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷，产物通过蒸馏提纯以后用氧氧化成2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物并再次蒸馏。得到的2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物再和1-十六碳醇反应而形成2-十六烷基-1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物。后者在加压釜中与三甲胺反应即形成胆碱磷酸十六烷基酯，粗产物用碱性和酸性离子或交换剂提纯并由丙酮/氧仿中重结晶。类似的方法也被用来制备辛基，癸基，十二烷基，十四烷基和十八烷基衍生物。

这个方法的缺点是它必须在方法的最后一步用高压，同时用三甲胺也使这种物质的工业制备造成工业上卫生方面的问题。对水解敏感的中间体产物2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷，2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物和2-十六烷基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷需要析离和提纯也是一个缺点。此外，应用了对环境不相宜的溶剂诸如苯，而且每一步的溶剂都需改变。

所有已知的方法都用色谱方法来工作和提纯粗产物。

但是，这类色谱处理方法有如下缺点：

——当转向工业规模时会造成困难，因为固定相的尺寸不可能随意增加，

——色谱方法是消耗时间的。

本发明有关于一种新的、优良的制备和处理胆碱磷酸烷基酯的方法。

已经令人惊奇地发现，本发明的方法尽管少用一步提纯操作，但达到的总收率却比以前已知的方法更高。此外，本发明只用较少的溶剂。本发明的方法也避免使用诸如硫酸二甲酯这类烷基化试剂，后者由于使用碳酸钾作为辅助性的碱而使产物有高的钾含量，而在用作药物的物质中钾含量一定要保持尽可能地低。

在处理过程中，本发明的方法避免使用消耗时间的色谱方法。

在本申请要求保护的方法中，产物达到的纯度比已知方法的纯度更高。

在转化的第一步中包括在卤代烃，饱和的环状醚类，无环醚类，含5至10个碳原子的饱和烃类，液态的芳烃及被卤素(特别是氧)取代的液态芳烃或上述溶剂的混合物中，或者不用溶剂，可供选择地在通常用于这一目的的碱性物质存在的条件下，把三氯氧化磷和一种链长为14-18个碳原子的正烷醇进行反应。

可以应用的卤代烃有例如一个或一些或所有的氢原子被氯原子所取代的含1至6个碳原子的烃类。例如可以用二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等。当应用卤素取代的芳香烃时，最好是用被1或2个卤素原子取代的。

可以应用的饱和环醚有例如环的大小为5-6，含有碳原子和1或2个氧原子的醚。实例是四氢呋喃和二烷。

无环醚类含有2至8个碳原子并且是液体，可以考虑的实例有：二乙醚，二异丁基醚，甲基叔丁基醚，二异丙醚。

可以考虑的饱和烃类有包含5至10个碳原子的不带叉链或带叉链的烃类，并且是液体。可以考虑的实例有戊烷，己烷，庚烷，和环己烷。

可以考虑的芳香烃有苯和烷基取代的苯，其中的烷基取代基含有1至5个碳原子。

可以考虑的供三氯氧化磷和正烷醇进行反应以及随后与胆碱盐进行反应的碱性物质，有胺类，例如通式为NR₁R₂R₃的脂肪胺类，其中R₁，R₂和R₃是相同或不同的，并且代表氢或C₁-C₆烷基，以及芳香胺类，诸如吡啶，甲基吡啶和喹啉。