[发明专利]制备抗高血压的复合制剂的方法

说明书

本发明涉及适用于治疗高血压的药物组合制剂，其中含有某些四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草。

所述四氢化萘衍生物是钙拮抗药〔EP-A 0,268,148〕，并适合于治疗高血压〔Clozel等人，Cardiovasc.Drug Rev.9，4-17(1991)〕。

所述哒嗪并二氮杂草是已知的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，因而适合于治疗高血压〔EP-A 0,094,095〕。

降血压的钙拮抗药nitrendipine和血管紧张素转化酶抑制剂captopril同时给药对高血压的治疗〔J.Cardiovasc.pharmacol.7，s88-s91(1985)〕表明，用nitrendip-ine和Captopril治疗的患者，以这两种活性物质同时给药比captopril或者nitrendipine单独给药分别具有更好的总体反应，在这些试验中，两种单个组分都以各自单一治疗习用的剂量使用。

然而，仍有必要提供一种给药后能使血压降低的组合药剂，其中各个组分的剂量显著减少，并能抑制在使用必要剂量进行单一治疗的每种情况下出现的讨厌副效应。

在本发明范围内，已经确定，以四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草按照本发明组合给药，各个组分的降血压性质不仅是加和的，而且也令人惊讶地被增效，因而，两种单个组分的有效剂量可显著减少。

因此，按照本发明的抗高血压药组合制剂有下列优点：

a)要被给药的活性组分数量显著减少；

b)讨厌的副效应被消除或大大降低；

c)在人体高血压治疗中，两种单个组分都有10～12小时的类似长生物半衰期。因此，可望药效过程是等同的；

d)两种单个组分都具有高生物有效性(对于最好的四氢化萘衍生物如〔1s，2s〕-2-〔2-〔〔3-(2-苯并咪唑基)丙基〕甲胺基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘基甲氧乙酸酯。二盐酸盐(以下称为化合物A)为80～100％，而对于最好的哒嗪并二氮杂草如9(S)-〔1(S)-乙氧碳酰-3-苯基丙胺基〕八氢化-10-氧代-6H-哒嗪并〔1，2-a〕〔1，2 〕二氮杂草-1(S)-羧酸(以下称为Cilazap-ril)为70％)。

因此，本发明涉及供同时、分开或有计划分步用于高血压治疗的新型药物组合制剂，其中含有一种四氢化萘衍生物，通式为式中R¹表示卤素，R²表示低级烷氧基低级烷基碳酰氧，X表示C₂-C₈亚烷基，A表示苯并咪唑基，其N原子上可任选地取代具有1-12C原子的烷基；和一种哒嗪并二氮杂草，通式为式中R⁴表示芳烷基，R⁵和R⁶各自独立表示氢或具有1～6C原子的烷基，而R⁷和R⁸各自表示氢或合起来表示一个氧代基，因此，这些活性物质既能以其游离碱、其水合物形式存在，也能以其药用盐形式存在。

芳烷基中的芳基是一个可以有卤素(即氟、氯、溴或碘)、1～6c原子的烷氧基或苯基单取代的苯基基团。芳烷基中的烷基有1～6c原子。苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-(4-氯苯基)乙基，2-(4-甲氧基苯基)乙基等是芳烷基基团的实例。

四氢化萘衍生物与哒嗪并二氮杂草的重量比，方便地是100∶1～1∶1，较好是20∶1～2∶1。

较为有利的是，一种组合每天给药的剂量是5～100毫克四氢化萘衍生物和1～5毫克哒嗪并二氮杂草。一般地说，四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草衍生物每天给药总量是最多55毫克。当使用一种水合物或一种药用盐时，则上述数值必须适当改变。

因此，本发明的目的是：

-四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草的一种组合；

-含有四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草的一种药物制剂；

-一种药物制剂的制造，包括把四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草的混合物转变成一种盖仑制剂给药形式；

-四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草的组合，以及含有四氢化萘衍生物和哒嗪并二氮杂草的药物制剂，分别用于控制或预防疾病，尤其是循环系统失调，具体地说，用于控制或预防高血压及由其引起的失调。

通式I特别好的化合物是：

2-〔2-〔〔3-(2-苯并咪唑基)丙基〕甲胺基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢化-1α-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯以及化合物A。