[发明专利]制备截短侧耳素衍生物与环糊精的配合物的方法

说明书

本发明涉及截短侧耳素衍生物。具体说，本发明提供了截短侧耳素衍生物和环糊精的配合物以及含有这种配合物的药物制剂。

截短侧耳素衍生物是对一系列病原微生物具有优良微生物学活性的抗生素。特别是式I的截短侧耳素衍生物：即14-O-〔1-((D)-2-氨基-3-甲基丁酰基氨基)-2-甲基丙-2-基硫代乙酰基〕侧耳素(mutilin)，在游离碱形式下或者在酸加成盐或季(胺)盐形式下，对于许多革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌是高度有效的。由于存在这些性质，可以使用上述化合物作为治疗因这些病原体诱发的疾病的抗生素，其中大部分作为兽用药，例如用于家禽、猪、家畜、绵羊和山羊的疾病治疗，特别是呼吸道疾病和痢疾的治疗。

环糊精是由α(1→4)-连接的D-吡喃(型)葡萄糖单元组成的环状低聚糖类，例如对α-、β-和γ-环糊精来说，分别由6，7和8个单元组成，在文献中，例如在J.Szejtli著的<环糊精技术>(Kluwer Academic出版社，1988年)和D。Duchene著的<环糊精及其工业应用>(Sante′版，1987年)之中，对之作了详细介绍。在本发明制剂中，可以使用任何环糊精，例如α-、β-和γ-环糊精或其衍生物。优选使用β-或γ-环糊精或其衍生物，尤其是β-或γ-环糊精。α-、β-和γ-环糊精是无毒的化合物，它们可以作为口服制剂的药物赋形剂使用而无危险。此外，在许多国家还允许把β-环糊精作为人用食品添加剂使用。

环糊精的衍生物，例如是含低级醇的醚类，像甲基环糊精或羟丙基环糊精等。

人们从文献中获知，环糊精与适当的客体分子能够形成包合物(包合配合物)，但是难于预期用形成的配合物所得到的效果。根据本发明制剂的性质可以得出，其中同样存在包合配合物；因为仅仅从纯粹的物理状态混合物不能获得所观察到的那些所需的性能。

出乎意料地观察到的现象是：式I化合物在游离碱形式下或者在季胺形式下与环糊精形成配合物时，所得到的药物制剂的性能，特别是饲料混合物的贮存稳定性得到显著改善。

从例如Sandoz的美国专利USP4675330实施例12中可知，式I化合物是已知物质。

治疗或预防动物疾病时，抗生素的优选给药方式是在饮水或饲料中投药。虽然水溶性盐酸盐形式下的式I化合物可以方便而有效地通过饮水给药，但是却难于借助于饲料给药，因为该物质被传统的全饲料混合物中所含成分所极快地分解。然而，对于实际使用来说，备用的饲料—药物混合物的稳定性是必不可少的一个条件，因为生产出这种混合物原料之后必须有可能将其贮存至少几个月。

因此，人们需要这样一种制剂，它在备用饲料混合物中有适度的稳定性而且能够经口给动物投药。对于饲料来说，除了所说的稳定性要求之外，其它基本的使用要求是良好的吸收性，生产成本低，生产过程简单和被处置动物的接受性等。

现在发现，包含以游离碱、酸加成盐或季胺盐形式的式I化合物和环糊精所形成的配合物的制剂，在很大程度上满足这些要求。

因此，本发明涉及如上所述的以游离碱、酸加成盐或季胺盐形式的式I的截短侧耳素衍生物和环糊精的配合物，以下简记作“本发明的配合物”。

本发明还涉及含有如上所述的以游离碱、药物适用的酸加成盐或季胺盐形式的式I截短侧耳素衍生物和环糊精的配合物，同时还含有至少一种药物适用的载体或稀释剂的药物制剂，以下简记作“本发明的制剂”。

本发明的络合物可以用这样一种方法制备，其中包括将以游离碱、酸加成盐或季胺盐形式的式I化合物和一种适当的环糊精进行配合。

本发明的方法按传统方式实施，优选在适于形成配合物的条件下与一种适当的环糊精接触。各种传统的方法修改方案均可以采用。可以简单地使所说化合物和环糊精的水溶液变干，为此可以采用冷冻干燥法、喷雾干燥法和/或蒸发法。所说的配合物还可以利用水使物理状态混合物变湿后充分捏和的方法制得，此外也可以在例如球磨机中研制这双组份物理混合物的方法制备。另外，通过溶液或溶剂混合物结晶的方法可以获得所说的配合物。

式I化合物与环糊精之比，可以在大范围内变化；此二成分间的摩尔比，例如可以为大约1∶0.25至大约1∶2，优选大约1∶0.75至大约1∶1.25，尤其是大约1∶1。

据证明，例如用¹H-NHR谱法(见下述实验3)证明，在式I化合物和环糊精分子之间形成一种化学键，这种键至少包含氢结合或范德华力。