[发明专利]一种磷脂酶A2抑制剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种新的夸特罗霉素（quartromicin）、其衍生物及其可药用盐、以及产生酶抑制和抗病毒活性的方法。

更具体地说，本发明包括一种新的磷酸酶A₂（PLA₂）抑制剂A87689，该抑制剂可以从Amycolatopsis mediterranei的发酵培养物中以基本纯净的形式分离出来。本发明还包括治疗还原病毒感染，特别是HIV（以及治疗由该病毒所致的获得性免疫缺陷综合症（爱滋病））和致癌病毒如人T细胞白血病毒等感染的方法。本发明还涉及含有A87689化合物的药物制剂，以及单独使用或与其他试剂组合使用本发明化合物以抑制PLA₂和控制还原病毒感染的方法。

炎症在致衰疾病中占很大的比例。许多炎症如关节炎、牛皮癣、哮喘，可能还有动脉粥样硬化，起因于关节、皮肤和血管的炎性反应。人们普遍认为，在炎性反应中起核心作用的是称为类二十烷的磷脂代谢物的生成。类二十烷是一类重要的介体，如白三烯、前列腺素、脂氧素（lipoxins）、羟基二十碳四酸、凝血噁烷。据信类二十烷的生成依赖于花生四烯酸的可得性，而花生四烯酸是由磷脂酶A₂（PLA₂）作用于磷脂而释放出来的。

PLA₂是磷脂2-酰基水解酶的俗名，该酶催化磷酸甘油酯的sn-2-酰基酯键的水解，生成等摩尔量的溶血磷脂和游离脂肪酸（Dennis，E.A.，The Enzymes第16卷，Academic Press，New York，1983）。PLA₂酶存在于所有生物中，形成一个多样化的酶家族。已对四十多种PLA₂酶进行了结构鉴定，这些酶显示出高度的顺序同源性（J.Chang，J.H.Musser和H.McGregor，“磷脂酶A₂：功能和药理调节作用”，Biochem，Pharm，36∶2429-2436，1987）。

鉴定得最详细的几种PLA₂酶为分泌形式，它们释放到细胞外环境中而有助于消化生物物质。分泌形式的分子量约为12-15，000（Chang等，同上）。相反，细胞质PLA₂少量存在于细胞内，在形成血小板激活因子和类二十烷的生物合成途径中起关键作用（Mobilio，D和Marshall，L.A.，“磷脂酶A₂抑制剂设计和评价的最新进展”，Ann，Reports in Med.Chem.，24∶157-166，1989）。细胞质PLA₂的分子量大致为85，000（Clark，J.D.，Lin，L.L.，Kriz，W.，Ramesha，C.S.，Sultzman，Lin，A.Y.，Merlona，N.，Knots，J.L.，Cell65∶1043-1051，1991）。游离的花生四烯酸是生成类二十烷的限速前体，而且是通过细胞质PLA₂的作用而从其膜磷脂库中释放出来的（Dennis，E.A.，“磷脂酶A₂作用机制：抑制作用及在花生四烯酸释放中的作用”，Drug，Dev，Res，10∶205-220，1987）。该酶促步骤还生成溶血磷脂，这些溶血磷脂可以发生转化而形成血小板激活因子。因此，相信细胞质PLA₂对炎症的强效脂介体生物合成途径的调节起核心作用。

由于细胞质PLA₂在发炎过程中起核心作用，所以希望能对该酶的新抑制剂进行鉴定和表征。这类抑制剂可能会给关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、以及皮肤炎症（如牛皮癣）和肠炎（如应激性肠道综合症）的治疗带来新疗法。这些特异性PLA₂抑制剂的鉴定可能有助于使医学界达到控制炎症的目标。