[发明专利]具有取代芳酰胺部分的氨基羧化物配合体

说明书

金属螯合配合体在诊断药物中用作衬比剂。金属原子与螯合配合体结合可分别促进X-射线成像、放射核素成像、超声成像和磁共振成像。例如，螯合配合体与^99mTc、¹¹¹In、⁶⁷Ga、¹⁴⁰La、¹⁶⁹Yb、⁶⁸Ga、⁹⁰Y、¹⁸⁸Re、¹⁵²Sm或其它放射活性金属离子制备成螯合复合物时，它可变成放射药物。当分子量高于碘的镧系元素、钽、铋或其它元素的稳定同位素与螯合配合体复合时，得到的复合物能充分吸收X-射线，起X-射线衬比剂的作用。在某些情况下，用于X-射线成像的试剂能充分地吸收、反射或消散超声辐射，可用作超声试剂。如果螯合配合体与具有对称电子基态的顺磁金属原子（例如Gd⁺³和八面体Mn⁺²、Fe⁺³、Cr⁺³）复合，得到的复合物可用作自旋张弛催化剂，作为衬比剂用于磁共振成像（也称NMR成像）。如果螯合剂与具有不对称电子基态的顺磁金属原子例如镝（Ⅲ）、钬（Ⅲ）和铒（Ⅲ）复合时，得到的复合物在磁共振成像或体内光谱学的磁共振中用作化学位移剂。此外，如Villringer等人所述，任何顺磁金属离子复合物由于其磁敏感性，均可用作衬比剂（参见Magnetic Resonance in Medicine，6，164-174，1988）。

螯合配合体也可是双重功能的，即：它们能够牢固地与金属离子结合而形成螯合物，同时具有第二种功-给予其理想的化学、物理和/或生物性质。螯合剂的理想的物理性质各不相同，它取决于金属螯合物的诊断或治疗目的。通常对所有用途而言，理想的物理性质是对与螯合剂结合金属的高亲合力及易于合成。期望使用金属螯合物作为NMR成像或一般目的的X-射线成像的衬比介质时，理想的物理性质是高的水溶解性和配成药物溶液后与人体血液尽可能接近的粘度和渗透压度。此外，在自旋张弛催化剂的具体情况下，最大可能的张弛性是理想的。本文所用的张弛性应理解为每摩尔复合物改变成像核的张弛时间的效果。

人血的渗透压度为0.3  Osmol/kg水，对于注射衬比介质的有害的耐受反应，高渗透压度是公知的贡献者;较新的X-射线剂的低渗透压度是由于它们是非离子分子（净总电荷为零），参见下列文献：

Shehadi，W.H.;“Contrast  media  adverse  reactions：occurrence，reoccurrence  and  distribution  patterns”，Radiol，1982，143，11-17.Bettman，M.A.;“Angiographic  contrast  agents;conventional  and  new  media  compared”，Am.J.Roentgen，1982，139，787-794.Bettman，M.A.and  Morris，T.W.;Recent  advances  in  contrast  agents，Radiol.Clin.North  Am.，1986，24，347-357.

先有技术中使用的许多钆基NMR试剂具有负的净总电荷，因此它们的水配制溶液有高的渗透压度。例如Gd（DTPA）²（其中DTPA代表二亚乙基三胺五乙酸）作为N-甲基还原葡糖胺盐配制成0.5M的水溶液使用。该溶液的渗透压度是1.6-2.0 Osmol/kg水。新的非离子Gd复合物在U.S.4，859，451和4，687，659中描述过。本发明的更佳的新轧复合物是非离子的，它们不是盐。这些非离子钆复合物当配制成0.5M水溶液时，该水溶液的渗透压度是0.3-0.6 Osmol/kg水。除了通常的组织分配和经肾路排泄外，该复合物应不与机体发生反应，长期使用在组织中没有或很少有Gd金属沉积。大环氨基羧化物的Gd复合物在化学上通常比线形氨基羧化物的Gd复合物更惰性，参见下列文献：