[发明专利]二氮杂双环壬烷的结晶形式的富马酸盐的制备方法

说明书

本发明涉及通式I所示的新的N，N′-二取代-9，9-亚烷基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷化合物的结晶富马酸盐的制备方法：式中A代表具有4-5个碳原子的亚烷基链，R¹和R²分别代表具有3-4个碳原子的直链或支链烷基或环丙基甲基。

式(I)所示的9，9-亚烷基-3，7-二氮杂双环壬烷化合物及其药理作用在欧洲专利103833和相关的芬兰专利76338中已为人知。式(I)化合物表示的是在上述专利文献中叙述的9，9，N，N′-四取代-3，7-二氮杂双环〔3.3.1〕壬烷化合物中的一组，并可按其中所述方法制备。从上述专利文献得知，该化合物具有治疗心脏病功能并显示出特殊的节约氧气、调节心率的药效以及高的生理相容性。极小剂量的化合物便具有令人满意的抗心律不齐效果。不希望的对心脏收缩负作用影响却极小。也就是说，该化合物具有有利的抗心律不齐效果或长期的抗心脏不应期效果，而影响心脏收缩副作用却很小。正如德国专利申请P4019080(申请日1990年6月15日)所述，所述化合物具有显著的利尿效果并具有有利的钠钾离析比。

作为式(I)化合物的盐，芬兰专利76388叙述了二氢化酒石酸盐，未公开的德国专利申请号4019080叙述了N，N′-二环丙基甲基-9，9-四亚甲基-3，7-二氮杂双环〔3.3.1〕壬烷的二氢化酒石酸盐和二氢氯化物以及N-异丁基-N′-异丙基-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环〔3.3.1〕壬烷的二氢化酒石酸盐和二氢化富马酸盐。

至今使用的式(I)化合物盐有一个缺点，即所述盐不结晶，而是如氢化酒石酸盐无定形沉淀和/或如盐酸盐具有强的吸湿性。由于溶剂含量波动，若不采取特殊预防措施，则不能保证这种盐恒定的化学计量组成以及恒定的生物可利用性。

本发明的目的是提供一种结晶的、化学计量上均一的、实际上不含溶剂而且不吸湿、但在水中充分溶解的9，9，N，N′-四取代-3，7-二氮杂双环〔3.3.1〕壬烷化合物的盐的制备方法。

已经发现，这种9，9，N，N′-四取代-3，7-二氮杂双环〔3.3.1〕壬烷化合物可与富马酸以1∶1.5的摩尔比形成稳定的结晶盐，其中上述化合物在9，9-位被具有4-5个碳原子的亚烷基链取代即具有一个螺环结构，而在2个氮原子上分别被具有3-4个碳原子的亚烷基或被环丙基甲基取代。

本发明的目的是通式I所示9，9-亚烷基-3，7-二氮杂双环〔3.3.1〕壬烷化合物的相应富马酸盐的制备方法：式中A代表具有4-5个碳原子的亚烷基链，R¹和R²分别代表具有3-4个碳原子的直链或支链烷基或环丙基甲基，其中每摩尔式I碱含有1.5摩尔富马酸。

作为式I化合物尤其采用N-异丁基-N′-异丙基-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环〔3，3，1〕壬烷(通用名Bertosamil)和N，N′-二环丙基甲基-9，9-四亚甲基-3，7-二氮杂双环〔3.3.1〕壬烷(通用名Tedisamil)。

本发明的式I化合物的倍半氢化富马酸盐的制备是：将式I所示碱的溶液与至少1.5倍摩尔量的富马酸在低碳醇中及较弱极性有机溶剂中混合，其中每摩尔式I碱含有1.5摩尔富马酸的盐结晶出，并分离出结晶的盐。

适宜的低碳醇例如有甲醇，乙醇或异丙醇，尤其是甲醇或乙醇。与低碳醇比较极性较弱的溶剂有低碳脂族酮，尤其是乙酮，或低碳脂族开链醚，尤其是乙醚。

为了本发明目的，富马酸对式I碱摩尔量比采用1.5-2。在采用过量富马酸的情况下，为了排除二氢富马酸盐副产物，必要时可对沉淀的盐多次结晶，直至达到一稳定的熔点为止。式I碱在醇溶液中的浓度视化合物的溶解度，溶解温度和加入量任意变化，可以在例如3-50mol/l范围内。

醇溶液与较弱极性溶剂的体积比视式I化合物在醇溶液中的浓度，结晶出的式I化合物的1.5-氢化富马酸盐的溶解度和较弱极性溶剂的种类变化，其中较弱极性溶剂的体积总是为醇溶液体积数倍。用于本发明目的的醇溶液对较弱极性溶剂的体积比在1∶15-1∶25范围内，尤其为约1∶20。为了使醇溶液与较弱极性溶剂混合，或是将较弱极性溶剂加到醇溶液中，或是将醇溶液加到较弱极性溶剂中，例如逐渐滴加。为了形成均匀溶液，可使所得混合物在回流下加热，例如至反应混合物的沸点。接着使式I化合物的1，5-氢化富马酸盐结晶出，最好在混合物冷却下如在室温和0℃之间结晶出。